Сучасні підходи до системного лікарського лікування метастазів у кістки злоякісних пухлин
Огляд присвячений аналізу ефективності сучасної терапії кісткових метастазів. Порівнюються препарати групи бісфосфонатів, золендронової кислоти та деносумаб. Наведено результати клінічних досліджень пацієнтів із раком молочної залози, легені, простати. Описується ряд великих досліджень, що підтвердив не меншу ефективність препарату при багатьох злоякісних пухлинах, а також його перевагу порівняно із золендроновою кислотою у профілактиці кісткових ускладнень та покращення якості життя пацієнтів при раку молочної залози, передміхурової залози та легені.
При злоякісних пухлинах нерідко виникають порушення мінерального обміну та структури кісток. До найважчих ускладнень пухлинного процесу відносяться метастази в кістки, на які страждають до 1,5 млн осіб у світі, при цьому гинуть щорічно до 500 тис. Нерідко виникають такі порушення, як остеопороз та гіперкальціємія. Ці ураження обтяжують перебіг хвороби, створюють загрозу життю пацієнта, погіршують її якість та збільшують вартість лікування. Найчастіше кістки уражаються при таких пухлинах, як рак молочної залози (РМЗ) і рак передміхурової залози до 75%, недрібноклітинний рак легені 40%, а також при раку щитовидної залози, сечового міхура, нирки, неходжкінських лімфомах та множинні мієломи [1]. Тривалість життя хворих на кісткові метастази визначається наявністю інших органних метастазів та чутливістю пухлини до специфічного протипухлинного лікування. Остеопороз може виникати на тлі протипухлинної терапії. У цьому випадку використовується термін CTIBL (cancer treatment induced bone loss – зниження кісткової маси, зумовлене протипухлинним лікуванням).
Нормальне кісткоутворення або ремоделювання кісток відбувається протягом усього життялюдину: остеокласти резорбують, а остеобласти формують нову кісткову тканину.
Патофізіологічний механізм кісткового метастазування однаковий при всіх злоякісних новоутвореннях і пов'язаний із посиленням остеокластогенезу та кісткової резорбції. Три білки, що належать до сімейства туморнекротичного фактора: RANK, RANK-ліганд (RANKL) та OPG (остеопротегерин), утворюють сигнальний шлях і відповідають за остеокластогенез, кісткову резорбцію та нормальне ремоделювання кісток [2]. Рецептор RANK експресується остеокластів кісткового матриксу; RANKL та OPG – остеобластами. RANKL з'єднується з рецептором RANK і активує його, після чого через систему сигнальних шляхів TRAF рецептори RANK активують ряд ядерних факторів, насамперед транскрипційний фактор Каппа-В (NFkB), що відповідає за дозрівання, функціонування та виживання остеокластів. Внаслідок цього запускається процес кісткової резорбції.
У нормі OPG пов'язує частина RANK-лігандів, граючи роль «пастки» їм. Тим самим регулюється активність остеокластів та процес кісткової резорбції, відбувається підвищення щільності кісток або репарація [3].
При метастазах кістки злоякісних пухлин існує теорія «порочного кола». Пухлинні клітини, потрапляючи в кістку гематогенним шляхом, закріплюються в ній та починають створювати сприятливе мікрооточення, виробляючи ряд ростових факторів та біологічно активних речовин [4]. Головний серед них – паратгормоноподібний пептид. Ці речовини посилюють експресію RANKL, відбувається активація рецепторів RANK та ядерного фактора NFkB, що веде до посилення кісткової резорбції. В результаті виділяються біологічно активні речовини, ростові фактори та іонізований кальцій, які посилюють проліферацію пухлинних клітин та зростання метастазів. Коло замикається [5].
Ухворих на кісткові метастази можуть виникати різні ускладнення – т. зв. події, пов'язані зі скелетом чи кісткові ускладнення (skeletal related event – SRE). До них належать: 1) патологічні переломи, у т. ч. хребта з компресією хребців; 2) компресія спинного мозку; 3) поява або посилення больового синдрому; 4) необхідність проведення паліативних оперативних втручань чи променевої терапії; 5) гіперкальціємія [6, 7].
Для лікування кісткових метастазів використовується мультидисциплінарний підхід, який включає специфічне протипухлинне лікування – хіміо- та/або гормональну, променеву терапію, хірургічні посібники, анальгетики тощо. остеомодифікуючі агенти.
Препарати групи бісфосфонатів (БФ) – перші остеомодифікуючі агенти – застосовують у лікуванні кісткових метастазів понад 30 років [8]. Вони є аналогами натурального пірофосфату кісткового матриксу і діють лише на рівні остеокластів. Порушують утворення цитоскелета та перешкоджають адгезії пухлинних клітин до кісткових балок. Бісфосфонати пригнічують остеолітичну активність остеокластів і стимулюють їхню природну загибель – апоптоз, тим самим порушуючи «природний» перебіг патологічного процесу, запобігаючи зростанню пухлини та подальшому руйнуванню кісткової тканини [9]. Група азотовмісних препаратів є активнішою. Найбільш ефективна у зазначеній групі золедронова кислота (ЗК), яка містить два атоми азоту.
Дослідження ЗК, проведені там, встановили її здатність достовірно знижувати ризик кісткових ускладнень при РМЗ на 41 %, раку простати на 36 %, раку легені та інших солідних пухлинах на 31 % [10, 11].
Найчастіше лікування БФ починають відразу після постановки діагнозу. На думку зарубіжних онкологів, ранній початокреально знижує ризик скелетних ускладнень та покращує якість життя пацієнтів.
У ряді випадків можна відкласти початок введення БФ до появи симптомів хвороби, зокрема, у хворих на РМЗ з ураженням внутрішніх органів та мінімальними кістковими метастазами. Питання тривалості застосування БФ поки не зрозуміле. Існує думка, що препарати цієї групи слід призначати до кінця життя пацієнта, але часто використовується такий стандарт, як 2 роки. Ретроспективний аналіз показав, що до 50% хворих на рак молочної залози, які мають досить високу тривалість життя, отримують БФ 5 років і більше. Це питання вирішується індивідуально кожному за пацієнта.
В даний час БФ входять до стандарту лікування метастазів у кістки будь-яких злоякісних пухлин [12].
Завдяки розвитку біотехнологій із клітин яєчника китайського хом'ячка було отримано деносумаб – перший остеомодифікуючий препарат із принципово новим механізмом дії, здатний переривати «порочне коло» кісткового метастазування. Це повністю людське моноклональне антитіло, що має високу афінність і специфічність до людського RANKL [13]. Зв'язуючись з RANKL, деносумаб запобігає його взаємодії з рецептором RANK на поверхні остеокластів та як наслідок – активацію NFkB, що пригнічує процес дозрівання, функціонування та виживання остеокластів – єдиного типу клітин, відповідальних за кісткову резорбцію. В результаті деносумаб зменшує резорбцію та деструкцію кісткової тканини, діючи аналогічно натуральному білку OPG. Механізм дії деносумабу подано на рис. 1.
Клінічні дослідження деносумабу почалися близько 15 років тому, і до теперішнього часу дія препарату досліджена при різній патології кісток: метастазах у злоякісних кістках.пухлин, остеопорозі у осіб похилого віку, а також при ранньому РМЗ на тлі ад'ювантної гормонотерапії інгібіторами ароматази та у чоловіків при гормонорезистентному РПЗ на фоні антиандрогенної терапії.
У клінічних дослідженнях оцінюється рівень біохімічних маркерів кісткової резорбції, зокрема N-телопептиду колагену I типу – NTх, та інших. Ці маркери, відображаючи взаємодію пухлини і кістки, мають важливе прогностичне значення, тому що їх підвищений рівень означає ризик виникнення скелетних ускладнень та смерті [14].
У рутинній клінічній практиці ці маркери зазвичай не визначаються.
При І фазі клінічного вивчення деносумабу у хворих з кістковими метастазами різних злоякісних пухлин, яким препарат вводився з ескалацією дози від 0,1 до 3,0 мг/кг підшкірно (п/к), було встановлено швидку абсорбцію всіх доз та зниження рівня маркера кісткової. резорбції uNTх протягом одного дня Період напіввиведення деносумабу становив 30-46 днів. Серйозних побічних реакцій та гіпокальціємії не спостерігалося. Нейтралізуючі антитіла до препарату не виявлено [15].
У 2007 р. Lipton та співавт. представили результати рандомізованого клінічного дослідження II фази з активним контролем хворих на кісткові метастази РМЗ [16]. Порівнювалося п'ять режимів підшкірного введення деносумабу зі стандартним внутрішньовенним введенням ЗК. Оцінювалися фармакінетика та фармакодинаміка деносумабу, рівень зниження uNTх (у перерахунку на креатинін), частота SRE, а також безпеку лікування. Оптимальним визнано режим введення деносумабу по 120 мг п/к 1 раз на 4 тижні [17]. Зниження uNTх > 65% від початкового рівня групи деносумабу спостерігалося у 74% пацієнтів, групи ЗК – у 63%. Скелетні ускладнення в ході дослідження виникли в групі деносумабу у 9%,групі ЗК – у 16% хворих. При аналізі небажаних явищ порушень біохімічних показників (креатинін, печінкові ферменти, електроліти) не спостерігалося в жодній групі, як і остеонекрозу нижньої щелепи. У цілому нині по частоті побічних реакцій групи не различались. Автори роблять висновок про подібну ефективність деносумабу порівняно з ЗК у придушенні маркерів кісткової резорбції та зниження ризику розвитку кісткових ускладнень. В іншому рандомізованому дослідженні II фази при метастазах у кістки різних злоякісних пухлин у хворих з підвищеним рівнем uNTх, незважаючи на попереднє лікування БФ, деносумаб також порівнювався із ЗК [18]. Відзначено більш виражене зниження uNTх у групі пацієнтів, які отримували деносумаб – у 78% хворих порівняно з 29% у групі хворих, які отримували ЗК (р 0