Сучасні тенденції в лікуванні розсіяного склерозу
Сучасні тенденції в лікуванні розсіяного склерозу
Г.Н.Бісага, кандидат медичних наук Військово-медична академія Санкт-Петербург, Україна
Розсіяний склероз (РС), або множинний склероз, є хронічним аутоімунним захворюванням з ураженням переважно центральної нервової системи (ЦНС) в осіб переважно молодого віку (20–40 років) [1–2]. РС характеризується утворенням множинних вогнищ ушкодження мієліну (бляшок РС) у ЦНС. Приблизно кожен десятий хворий у неврологічних стаціонарах Санкт-Петербурга лікується з приводу РС, причини та багато аспектів виникнення якого остаточно не встановлено.
Типові ознаки РС в маніфестній стадії - це зниження м'язової сили та координації рухів, зорові та чутливі розлади, порушення сечовипускання та пізнавальних функцій. Хоча у кожного пацієнта відзначаються індивідуальні симптоматика та темп розвитку захворювання.
Лікування, спрямоване на уповільнення або зупинку прогресування РС, засноване на уявленнях про нього як аутоімунне захворювання. Для корекції імунної системи застосовують імуносупресори, що знижують активність імунної системи, та імуномодулятори, що змінюють співвідношення компонентів імунної системи. Імуносупресія та імуномодуляція спрямовані на руйнування, видалення або зміну функції лімфоцитів, здатних пошкоджувати мієлін. Імуностимулятори при РС здебільшого протипоказані.
Імуносупресивна терапія. Імунодепресанти 1-го покоління - азатіоприн (імуран), циклофосфан, метотрексат - пригнічують активність імунної системи за рахунок гальмування синтезу білка і здатні зменшувати частоту виникнення загострень і уповільнювати прогрес захворювання. Ефект від лікування, як правило,стає помітним після кількох років застосування препаратів у невеликих дозах. Зважаючи на можливість розвитку тяжких побічних реакцій у процесі лікування (лейкопенія, інфекційні ускладнення, зростання пухлин, токсичне пошкодження печінки, нудота, біль у животі) необхідний регулярний контроль стану та визначення формули крові.
Імунодепресанти 2-го покоління - кладрибін, мітоксантрон (новантрон) - здатні більш селективно пригнічувати активність Т-лімфоцитів. Більшість пацієнтів як уповільнювалося прогресування РС, а й зменшувалася кількість активних вогнищ, за даними МРТ [3]. Препарати добре переносяться і мають порівняно з іншими лікарськими засобами цієї групи відносно низьку токсичність, хоча в ряді випадків спостерігаються побічні ефекти у вигляді пригнічення функції кісткового мозку та тромбоцитопенії, рідше — токсичного міокардиту.
Плазмаферез (плазмообмін).Сумарний ефект плазмаферезу зводиться до помірної імуносупресії, тому даний метод застосовується при слабко вираженому РС і для профілактики виникнення його сезонних загострень [1].
Аутотрансплантація стовбурових клітин- найновіший і дуже перспективний метод лікування аутоімунних захворювань, насамперед РС. Лікування проводиться в три етапи: 1) за допомогою спеціального сепаратора забираються та піддаються глибокому заморожуванню стовбурові клітини крові пацієнта, які вважаються інтактними при аутоімунних захворюваннях; 2) для знищення всіх лімфоцитів застосовують у великих дозах селективні імунодепресанти; 3) пацієнту, повністю позбавленому клітинного імунітету (у цей час він знаходиться у спеціальному стерильному боксі), вводять його власні попередньо розморожені стовбурові клітини, які під дією колонієстимулюючих факторів формуютьновий здоровий імунітет
Даний метод застосовується у світі зовсім недавно, курс лікування пройшли лише близько 300 пацієнтів. Зупинка прогресування захворювання та клінічне покращення досягнуто у 78% випадків. З 1999 року в Україні цей метод терапії стали використовувати на кафедрі нервових хвороб спільно з кафедрою гематології та клінічної імунології Військово-медичної академії, Санкт-Петербург. Вже виконано 6 вищеописаних маніпуляцій. Повна блокада розвитку патологічного процесу при РС відзначена у 5 із 6 пацієнтів, у однієї хворої сталося значне уповільнення прогресування РС.
Десенсибілізація та підвищення імунологічної толерантності. При щоденному вступі в організм хворого на алергени (у людей, які страждають на РС, спостерігаються «алергія до власного мозку», до мієліну) знижується інтенсивність реакції організму до них. Це пов'язано з утворенням так званих блокуючих антитіл і гальмуванням імунних реакцій на антиген, що вводиться (або надходить). Внаслідок такої специфічної десенсибілізації формується стійкість (толерантність) імунної системи до мієліну, що може зупинити прогресування РС. У зв'язку з цим доцільно застосовувати засоби, подібні до хімічної структури з мієліном.
Кополімер I (коп-1, копаксон)- це синтетичний пептид, що складається з чотирьох амінокислот, що є частиною молекули основного білка мієліну. Препарат фактично виконує роль "пастки", яку імунна система "атакує" замість мієліну. Крім того, стимулюється продукція Т-супресорів, що гальмують аутоімунні реакції. Проведені дослідження копаксона при ремитирующей формі РС виявили зниження кількості загострень приблизно 25% [4]. Препарат найбільш ефективний у пацієнтів із легким ступенем захворювання. Копаксон добрепереноситься при щоденному підшкірному введенні. Побічні ефекти включають свербіж, болючість та почервоніння у місці введення, рідко – алергічні реакції. Протягом кількох хвилин після ін'єкції можуть виникати почуття тривоги та занепокоєння, спека, здавлення в грудях та нестачі повітря, запаморочення, іноді відзначаються лімфаденіт, висипання на шкірі, підвищення температури тіла.
Використання інтерферонівв даний час вважається перспективним методом лікування. Клінічні випробування IFN-? та IFN-? при лікуванні РС дали позитивні результати, тоді як прийом IFN-g негайно викликав загострення захворювання. Тому IFN-g, і навіть препарати, стимулюючі його продукцію, не застосовуються для терапії РС.
IFN-? блокує імуноактивуючі ефекти IFN-g і, отже, є перспективним засобом при лікуванні РС. Клінічні випробування рекомбінантного IFN-?-1b (бетаферону) показали, що частота виникнення загострень при його використанні знизилася в середньому більш ніж на 30% із зменшенням на 50% кількості помірних та сильних загострень [5]. Побічні реакції включали лихоманку, озноб, нездужання, нудоту та біль у м'язах. Зрідка у хворих відзначалося значне підвищення температури тіла, що призводило до погіршення загального самопочуття та обтяження неврологічних розладів, хоча всі ці прояви здебільшого успішно купірувалися аспірином. До інших побічних реакцій відносили депресію, зниження вмісту лімфоцитів у крові та ураження печінки. Не рекомендується застосування IFN-? пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю, судомними нападами та під час вагітності.
Новий препарат рекомбінантний IFN-?-1а (авонекс, ребіф) ще ближче, ніж рекомбінантний IFN-? -1b (бетаферон), за будовою до нативноїIFN-?, оскільки виробляється клітинами ссавців (яєчників китайського хом'яка). Авонекс також має імуномодуляторні та противірусні властивості. З побічних ефектів можна відзначити минущі грипоподібні симптоми (лихоманку, загальну слабкість, біль у м'язах). Найменша частота побічних дій і слабші місцеві шкірні реакції на ін'єкції при використанні авонекса порівняно з бетафероном, можливо, обумовлені тим, що авонекс застосовують внутрішньом'язово 1 раз на тиждень у дозі 6 ММЕ, тоді як бетаферон вводять через день у дозі 24 ММЕ. Авонекс вивчали як при ремиттируючому, так і при прогредієнтно-ремітуючій течії РС. Прогресування захворювання сповільнювалося у 75% випадків, частота загострень зменшилася на 40%, кількість та обсяг активних вогнищ знизилися вдвічі. На авонекс антитіла вироблялися рідше, ніж бетаферон [3].
Інший інтерферон, IFN-a, має виражені імуномодулюючі та противірусні властивості, тому виявився високо ефективним засобом лікування гепатитів та респіраторних захворювань. Його лікувальна дія при РС вивчена менше, проте є дані про зниження під дією IFN-a частоти виникнення загострень та числа активних осередків, що виявляються при МРТ [3]. Наш клінічний досвід показав, що вітчизняний препарат IFN-a «Віферон», що виробляється у зручній для застосування формі — у вигляді ректальних свічок, при призначенні протягом 6 міс викликає у 57% пацієнтів зменшення в ЦНС кількості активних вогнищ, які накопичують внутрішньовенно контраст. У контрольній групі у пацієнтів, які приймали судинорозширюючі засоби, кількість активних вогнищ або не змінилася, або навіть збільшилася (нові осередки з'явилися у 29% хворих). Тоді як у жодного з пацієнтів, які отримували Віферон протягом 6 місяців лікування, при МРТ невиявлено нових вогнищ демієлінізації і не встановлено будь-яких побічних ефектів і ускладнення, можливо, обумовлено присутністю у складі препарату антиоксидантів (токоферолу та аскорбінової кислоти).
Нейропротективна та антиоксидантна терапія.Один з найперспективніших нових напрямів терапії РС, що розробляються нами (канд. мед. наук І.В.Литвиненко) протягом останніх 5 років — нейропротекція. Її необхідність обумовлена ушкодженням при РС як мієлінових оболонок нервових волокон, так і самих нейронів (це призводить до виникнення атрофії речовини мозку), а також олігодендроцитів (гліальних клітин, що забезпечують підтримку та відтворення мієліну).
Імуномодулююча терапія.Імуномодулятори - це речовини, які вибірково пригнічують одні і одночасно стимулюють інші ланки імунітету. При РС відбувається «розбалансування» імунітету і, зокрема, зміна співвідношення Т-хелперів 1-го та 2-го типів з переважанням перших, тому селективні імуномодулятори могли б розглядатися як ідеальні препарати для лікування РС. Однак такі імуномодулятори, як тималін, тимоген, Т-активін, тимозин, тимопентин, підвищують активність усіх Т-лімфоцитів, і тому можуть посилювати активність аутоімунних процесів та посилювати перебіг захворювання. У зв'язку з цим застосування препаратів цієї групи при РС значно обмежено.
Використовувати противірусні препарати - індуктори інтерферону, які є одночасно і імуномодуляторами (аміксин, рідостин, неовір, циклоферон), які стимулюють, крім IFN-a та IFN-a, ще й вироблення IFN-g, необхідно, на нашу думку, з великою обережністю. Їх можна застосовувати лише короткими курсами та при проведенні частого контролю інтерферонового статусу, а також приочевидного взаємозв'язку виникнення загострень РС з розвитком вірусної інфекції та за умови, що попередні курси у даного пацієнта дали позитивний клінічний результат.
Введення імуноглобулінів внутрішньовенно (пента-глобін, імуноглобулін людський) виявилося дуже перспективним методом лікування різних аутоімунних захворювань. В результаті проведення річного курсу терапії в дозах 0,2–0,4 г/кг/міс у 3,5 рази зменшилась кількість загострень РС та у 66% хворих відзначено позитивні клінічні, імунологічні та МРТ-зміни, у той час як у пацієнтів контрольної групи відбулося погіршення стану. Встановлено, що вони пригнічують аутоімунний процес при РС за рахунок гальмування надмірно активованого комплементу [3]. Крім того, застосування імуноглобуліну людського та, особливо, збагаченого імуноглобуліном М (пентаглобін), сприяє зменшенню активності аутоантитіл та зниженню продукції прозапальних цитокінів, зокрема TNFa. Це супроводжується зниженням вмісту крові Т- і В-активних лімфоцитів, блокуванням Fc-рецепторів на фагоцитах і нейтралізацією суперантигену. Виявлено, що імуноглобуліни стимулюють проліферацію олігодендроцитів, які синтезують новий мієлін, що прискорює ремієлінізацію [7].
Для лікування хворих на РС за показаннями використовується також симптоматична терапія, при загостреннях – кортикостероїди [2]. Розширення наших знань про етіологію та патогенез РС дозволить диференційовано підходити до лікування та істотно підвищить його ефективність.