ТОКСИЧНА ДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
Цей вид побічної дії, що найчастіше зустрічається у практиці, зумовлений перевищенням терапевтичної концентрації препарату в органах і тканинах, що виникло внаслідок передозування, кумуляції, зниження процесів інактивації або ослаблення функції виділення.
Афоризм «dosis sola facit venenum» (доза визначає ступінь отруйності), що належить Парацельсу (1493-1541), досі не втратив своєї значущості та актуальності. І, дійсно, лікування лікарськими речовинами ніколи не застраховано від побічних та токсичних ефектів. Ця завжди існуюча небезпека не може, звичайно, змусити нас відмовитися від застосування ліків, але вимагає ретельного вивчення токсикології використовуваного препарату і готовності запобігати і лікувати побічні і токсичні явища, що настали в результаті застосування лікарських речовин.
Певна доза або концентрація ліків викликає у відповідній біологічній системі кількісно вимірюваний ефект. Відомо, що малі дози препарату збуджують діяльність живих тканин та органів, середні посилюють її, великі – пригнічують та дуже великі – паралізують цю діяльність.
Необхідно підкреслити, що особливо малі дози будь-яких ліків можуть стимулювати лише певні «тригерні» зони [45] у клітинах, до яких фармакологічний агент має особливий афінітет. Вибіркове стимулювання «тригерної» зони тягне у себе цілу ланцюг послідовно пов'язаних процесів, які залежать від дії ліки. При застосуванні більш високих доз ліки взаємодія його молекул з молекулами рецепторів поза «тригерною» зоною може спричинити виникнення іншого типу ефектів.
Доза є суттєвим фармакокінетичним параметром ліків, та в залежності відЇї найпростіші продукти можуть стати отрутами.
Хоча, звичайно ж, при цьому не слід забувати про стан організму в момент прийому ліків, шляхи введення ліків в організм і т.д.
Взаємини між дозою та реакцією можна досліджувати на молекулярному, клітинному чи органному рівні, у цілому організмі чи популяції. Особливо вдалим для кількісного дослідження лікарського ефекту в популяції біологічних об'єктів (клітини, тканини, індивідуальний організм) метод «все чи нічого». Різні кількості цих ліків призначають певному числу індивідів і визначають частоту виникнення під впливом даної дози певного, фіксованого ефекту — «усі чи нічого», тобто є ефект чи ні ефекту (це може бути, наприклад, анестезія, конвульсія, смерть). У цьому слід враховувати значні індивідуальні відмінності, тому дослідження доводиться проводити великих, наскільки можна, популяціях біологічних об'єктів.
Сила дії будь-яких ліків дуже важлива для дослідника, який цікавиться залежністю між його хімічною структурою та фармакологічною дією. Однак більш важливою якістю, яка визначається для будь-яких ліків, є не сила його дії, а ефективність безпечної дози. Для оцінки специфічної характеристики препарату існує таке дуже важливе поняття, як терапевтичний індекс, що відображає відношення токсичної дози (TD) до терапевтичної (ефективної, ED) TD5o/ED5o (або частіше у піддослідних тварин LDso/ED5o). «Ідеальні» ліки мали б відрізнятися більшою різницею між терапевтичною і токсичною дозою. Низька ED5o характеризує сильно діючі ліки. Але якщо ці ліки TD5o низька, то це аж ніяк не безпечно. Втім, іноді все ждоводиться застосовувати ліки з низьким – терапевтичним – індексом. У подібних випадках потрібно добре оточити, яка користь від цих ліків і наскільки великий буде ризик його застосування. Такий випадок з глікозидами наперстянки та опієвими анальгетиками, які не мають особливо вигідного терапевтичного індексу.
Проте терапевтичного індексу самого собою ще недостатньо для дійсної оцінки відносної безпеки ліки. Зокрема, при порівнянні доз двох наркотичних ліків А і В може виявитися, що дози, що викликають наркоз (ND5o), і дози, що викликають смерть (LD5o), обидва препарати однакові, але незважаючи на це відносна безпека цих сполук різна. Наприклад, щодо ліки А може з'ясуватися, що доза, що наркотизує 95% індивідів, вбиває 2%, а доза, що наркотизує 99% індивідів, вбиває 7,5%; тоді як доза ліки В, що наркотизує 99% індивідів, все ще менша за ту дозу, яка може стати причиною смерті, хоча б тільки на 1%. Очевидно, незважаючи на однакові ED50 і LD5o, тобто однакові терапевтичні індекси, ліки В менш небезпечні, ніж ліки А. Тому нешкідливість будь-якого лікарського засобу краще оцінювати за допомогою відношення між смертельною дозою (у клініці між дозою, що викликає токсичні ефекти ), що викликає смерть Р/о індивідів, та терапевтично ефективною (у 99%). Це відношення (LDi/EDgg або TDi/EDgg) називають надійним фактором нешкідливості (Certain safety factor - CSF).
Слід зазначити і те обставина, що з зміні дози лікарського засобу, отже, та її концентрації у організмі, як змінюються ефекти дії даних ліків, але певний ефект досягається з різною швидкістю.
З фармакологічної точки зорукожні ліки мають свій власний діапазон дози, а саме: відсутність ефекту, терапевтичні ефекти, токсичні ефекти та летальні ефекти. Таким чином, доза є основним фактором перетворення будь-яких ліків з індиферентної хімічної речовини на терапевтичну або отруйну для організму. Дозовий режим в основному залежить від наступних умов:
1) вага або обсяг активної речовини (АДВ) при кожному введенні;
2) проміжки часу при повторних введеннях або швидкість безперервного надходження препарату;
3) загальна (курсова) тривалість часу запровадження.
Більшість центрально діючих ліків мають ефекти, що залежать від дози, тобто підвищення їх дози викликає сильніші ефекти. Концентрація лікарської речовини в плазмі також залежить від його введеної дози.
З іншого боку, крива ефекту, який деякі ліки мають на організм, досягає плато. Це спостерігається, наприклад, при застосуванні хлордіазепоксиду, доза якого до 75 мг на 1 кг ваги при пероральному прийомі показують виражену залежність між дозою та ефектом, а доза 100 мг на 1 кг ваги за ефектом цілком можна порівняти з дією дози 75 мг на 1 кг ваги. [48].
Як правило, добре виражений лікарський ефект залежить від динаміки зміни концентрації ліків у плазмі крові або тканинах. У тих випадках, коли фармакологічна (терапевтична) або токсична реакція знаходиться у прямій залежності від концентрації ліків у плазмі крові або тканинах, можна вважати, що ліки є безпосереднім активним агентом [135]. Якщо ж відсутня збіг між встановленими концентраціями ліків у крові (чи тканинах) і фармакологічної (чи токсичної) реакцією, дужеймовірно, що ефект опосередкований якимсь метаболітом ліків. Типовим прикладом цього є отруєння людей метанолом. Після вживання даного алкоголю розвивається легка форма сп'яніння (безпосередній вплив метанолу), і лише через 8-36 годин з'являються тяжкі токсичні симптоми (внаслідок дії продуктів метаболізму метилового алкоголю – формальдегіду та мурашиної кислоти).
Токсичні симптоми, що викликаються деякими ліками, виявляються після їх тривалого застосування. Так відбувається у разі серцевих глікозидів, які після тривалого прийому викликають екстрасистолії та інші порушення серцевого ритму, аж до припинення серцевої діяльності. Іншим часто зустрічається в практиці прикладом можуть бути екстрапірамідні розлади, що спостерігаються у собак, яких тривалий час лікували седативними та нейролептичними препаратами (хлорпромазином, дифеніном, бензоналом та ін.).
Природно, будь-який прояв побічної чи токсичної дії лікарського препарату на організм відрізняють індивідуальні особливості, зумовлені впливом безлічі чинників, таких як видові, вікові, статеві, породні тощо.
А. В. СВЯТКОВСЬКИЙ. КОРЕКЦІЯ ПОБОЧНИХ ЕФЕКТІВ ФАРМАКОТЕРАПІЇ У КЛІНІЧНІЙ ВЕТЕРИНАРНІЙ ПРАКТИЦІ