Трансдермальні гормональні препарати у гінекологічній практиці

Sapientis est mutare consilium («Розумний не соромиться змінити свою думку», лат.)

Колеги-ескулапи, чиї студентські роки минули в минулому столітті (страшно сказати!), добре засвоїли з курсу фармакології, що проникнення в організм лікарських препаратів через неушкоджену шкіру мізерне, внаслідок чого їх системний ефект при цьому методі введення також є цілком незначним.

Проте, omnia mutantur («все змінюється», лат.), як і наші уявлення про непорушні, начебто, «істини»…

В останні роки доведено, що молекули багатьох лікарських речовин, що володіють відповідними фізико-хімічними властивостями, можуть успішно дифундувати з лікарського засобу в поверхню шкіри, проникати через роговий шар, досягати епідермісу та дерми, після чого судинна мережа переносить їх до органів та тканин.

«Пристрій», що здійснює трансдермальну (надшкірну) доставку препарату в кровотік і забезпечує отримання наступного системного ефекту, носить назву «трансдермальна терапевтична система» (ТТС).

Найпростіша ТТС складається з наступних компонентів: а) основна мембрана, що запобігає вивільненню препарату у навколишнє середовище та попадання вологи ззовні; б) лікарський резервуар для розчинення, зберігання та вивільнення препарату; в) мембрана, що забезпечує оптимальну швидкість вивільнення діючої речовини; г) клей, призначений для забезпечення щільного контакту системи зі шкірою; д) захисна плівка для зберігання всієї системи. У сучасних ТТС, так званих матриксних системах, клейкий шар одночасно виконує всі функції: прилипання, зберігання, вивільнення та контроль за вивільненням препарату [1].

Використання ТТС, основною метою якого є досягнення постійного рівнявивільнення та проникнення лікарської речовини через інтактну шкіру, має цілу низку переваг [12] і забезпечує:

швидша дія препарату в порівнянні з його пероральним застосуванням; відсутність цілого ряду негативних наслідків: інактивації, зниження активності внаслідок першого пасажу та хімічної обробки у шлунково-кишковому тракті, а також розвитку гастроінтестинальних побічних реакцій;
можливість негайного припинення лікування у разі розвитку цих несприятливих реакцій;
стабільну (з мінімальними коливаннями) концентрацію діючої речовини у плазмі крові;
зниження кратності (частоти) застосування за рахунок доставки необхідної дози препарату протягом тривалішого періоду часу;
більш чітке дотримання пацієнтами запропонованого режиму, досить зручний спосіб застосування препарату - "позитивний комплайєнс" (Майоров М. В., 2005);
зменшення лікарського навантаження на організм внаслідок зниження дози препарату, що призначається, завдяки зменшенню його витрачання під впливом метаболічних процесів.

Існує чимало труднощів при створенні високоефективних ТТС, однак, як би там не було, на сьогоднішній день трансдермальна доставка стала реальністю [3]. При лікуванні, наприклад, серцево-судинних захворювань успішно використовуються пластирі нітрогліцерину і клонідину: у першому випадку трансдермальне призначення дозволяє підтримувати необхідну системну концентрацію в крові протягом 12-14 годин, у другому - протягом 7 днів. Для порівняння: оральне призначення клонідину потребує 2-3-разового прийому. Для усунення хронічних болів у онкологічних хворих застосовується трансдермальна форма фентанілу, що забезпечує тривалу - триденну (!) -аналгезію [3].

Особливі перспективи відкриває застосування ТТС у гінекології. Встановлено, що стероїдні гормони естрадіол і прогестерон мають необхідні властивості, що дозволяють їх використання в ТТС.

Доведено ефективність та хорошу переносимість трансдермального введення естрадіолу у жінок у менопаузальний період, топічного (місцевого) застосування прогестерону у пацієнток із доброякісними дисгормональними патологічними процесами молочної залози. До речі, досить ефективним і результативним є трансдермальне введення тестостерону і у чоловіків з гіпогонадизмом. Таким чином, застосування стероїдів у складі ТТС сприяє покращенню якості лікування не лише «слабкої» статі [12].

Застосування естрадіолу у вигляді трансдермальних пластирів, на відміну від перорального способу введення, дозволяє досягти стабільної концентрації гормону, що циркулює в периферичному кровотоку, і підтримувати більш фізіологічне співвідношення естрадіол/естрон у плазмі крові. Це з відсутністю первинного проходження препарату через печінку. ТТС з естрадіолом може звільняти естрадіол до 7 днів. Підтримується оптимальне фізіологічне співвідношення між естрадіолом та його малоактивним метаболітом естроном, а концентрація препарату в крові становить 1/6 від введеної дози. При оральному прийомі естрадіолу його більшість перетворюється на печінки на естрон, а рівень естрадіолу в крові становить лише 1/20 від введеної дози [3].

Дослідженнями останніх років встановлено, що трансдермальне введення естрадіолу (естродель, естрамон, естрадерм, дивігель) сприятливо впливає на ліпідний спектр крові, запобігає кістковій резорбції, полегшує вазомоторні порушення та є ефективним при терапії урогенітальної атрофії. Результатиметааналізу численних клінічних досліджень [9], що проводилися з 1966 по 1995 р. за участю жінок у менопаузальному та постменопаузальному періодах, свідчать, що трансдермальне та пероральне застосування естрадіолу однаково ефективно для зменшення вираженості клімактеричних симптомів та лікування атрофії органів сечостатевої щільність кісткової тканини і сприятливо впливає на деякі функції серцево-судинної системи.

Разом з тим, побічні ефекти при використанні естрадіолсодержащих ТТС розвиваються значно рідше, ніж при пероральному прийомі, покращується якість життя пацієнток, полегшується дотримання запропонованого режиму.

Проникнення гормону в кровотік при аплікації на шкіру можна порівняти, на думку Ф. Снєгірьова (тижневик «Аптека», № 47 (368)), з внутрішньовенною крапельною інфузією, при якій концентрацію препарату можна контролювати, попереджаючи таким чином можливе передозування.

Висока частота дисгормональних захворювань молочних залоз (ДЗМЗ), які раніше називалися мастопатією, у популяції жіночого населення (вагається в межах від 13, 5% до 42%), її прогресивне збільшення протягом останніх десятиліть, викликає необхідність докладного та ретельного вивчення питань патогенезу, діагностики та лікування цієї патології [8].

При лікуванні пацієнток із ДЗМЗ найбільш патогенетично обґрунтованим є застосування гестагенів. Поступаючи в кров, прогестагени надають біологічну дію прямим шляхом, зв'язуючись з рецепторами до прогестерону, а також (залежно від виду прогестагену) до тестостерону, естрогенів, мінералкортикоїдів та ін.зменшення вироблення естрогенів яєчниками, а також в активуючій дії на 17-β-гідроксистероїд-дегідрогеназу, що забезпечує конверсію Е 2 в Е 1 і сульфотрансферазу, що сприяє перетворенню естрону на неактивну сульфатну форму. Інакше кажучи, гестагени, впливаючи на ензими молочної залози, опосередковано забезпечують антиестрогенний ефект [8].

У гінекологічній практиці гестагени як препарати першого вибору застосовуються в комплексному лікуванні низки патологічних станів, що часто поєднуються з патологією молочних залоз (міома матки, ендометріоз, гіперплазія ендометрію, дисфункціональні маткові кровотечі та ін.). У зв'язку з цим надзвичайно важливим є правильний підхід до вибору препарату, режимів його призначення та шляхів введення.

З погляду впливу прогестерону безпосередньо на молочну залозу, надзвичайно актуальним є його локальне застосування у вигляді гелю (прожестожель). Переваги використання такого роду терапії визначає підшкірне розташування молочної залози. Місцеве призначення гелю прогестерону сприяє зниженню проліферації нормальних епітеліальних клітин молочної залози насамперед за рахунок його антиестрогенної дії та особливо перспективно з урахуванням локального гормоногенезу у молочній залозі. Нашкірні аплікації застосовують для підвищення концентрації натурального прогестерону в тканинах молочної залози. Впливаючи локально, гель практично не впливає на рівень прогестерону в плазмі, а концентрація гормону в тканині молочної залози в 10 разів (!) перевищує відповідні показники в системному кровотоку. Це дозволяє зменшити (порівняно з пероральним шляхом введення) необхідну дозу препарату.

За даними широкомасштабних досліджень, при масталгії (больові відчуття у грудяхрізної інтенсивності, що є проявом функціональних та органічних захворювань молочної залози) до кінця 3-го місяця застосування трансдермального прогестерону, в середньому у 90% жінок відзначається значне зменшення больового синдрому. При дифузних формах мастопатії покращення пальпаторної картини спостерігається у 35–40% випадків. Вузлові форми мастопатії лікуванню піддаються дещо гірше: вузли зменшуються у 20–40% випадків. Натомість повністю ліквідується больовий синдром [3].

Останнім часом на фармацевтичному ринку України з'явилися інноваційні комбіновані (естрогенно-гестагенні) контрацептивні гормональні препарати, що випускаються у вигляді трансдермальних пластирів [10, 13]. Їх застосування є дуже зручним і раціональним.

Використання трансдермальних терапевтичних систем перспективне як з вищевикладених позитивних властивостей, і завдяки невпинному науковому прогресу, що забезпечує розробку нових лікарських засобів, удосконаленню методів їх введення в організм.