V. Інші радіопротектори
Ацетилхолін та його похідні
Ацетилхолін – складний ефір холіну та оцтової кислоти. Для медичної практики він випускається у вигляді хлориду:
Ацетилхолін – біологічно активна речовина. Найбільшою ефективністю мають похідні ацетилхоліну. М-холіноміметік фурамон майже вдвічі активніший у порівнянні з ацетилхоліном:
Ще більша радіозахисна дія спостерігається у синтетичного аналога ацетилхоліну - карбохоліну, що значно повільніше руйнується в організмі холінестеразами.
і у метахоліну (броміду або хлориду ацетил-р-метилхоліну)
Виробні амінопропіобензофенони, нітрит натрію.
Умовно ця група препаратів розглядається як речовини – метгемоглобіноутворювачі. Механізм дії пов'язаний з їхньою здатністю гальмувати доставку кисню тканинам. Речовини, що редукують метгемоглобін до гемоглобіну та відновлюють транспорт кисню, знімають радіозахисний ефект цих препаратів. До цієї групи відноситься -амінопропіофенон (ПАПФ):
Подібними радіопрофілактичними властивостями мають похідні бензохінонів.
До цієї групи радіопротекторів можна віднести нітрит натрію (NаNО2), який, як правило, також викликає в організмі метгемоглобінемію.
Ціанід натрію (NаСN) як радіопротектор був відкритий ще в 1949 р. Він ефективний при короткому часі опромінення (тобто при великих потужностях доз).
Серед нітрилів радіозахисні властивості мають сполуки, здатні повільно вивільняти в організмі групу СN-. До них відносяться похідні малононітрилу, із загальною формулою:
До радіопротекторів - ціанофор - відноситься також амігдалін, що є природним глікозидом.
Ці речовини хоч і маютьрадіопротекторною дією, але малозастосовні через свою токсичність.
Порфірини та їх металокомплекси.
Серед порфіринів є речовини, що мають помітну протипроменеву дію. Їхня радіозахисна дія обумовлюється не стільки самим порфіриновим ядром, скільки характером і становищем заступників. Введення диметиламінометильної групи в мезоположення етіопорфірину більш ніж у 2 рази збільшує захисну ефективність препарату.
R=Н-етіопорфірин, R=(СН3)2-N-СН2-мезо-N,N' - диметиламінометилетіопорфірин.
Порфірини належать до препаратів пролонгованої дії. Введення препарату знижує мітотичну активність епітелію кишечника та синтез білка в селезінці, сприяє збереженню певного резерву кістковомозкових клітин. Проте радіозахисний ефект порфіринів проявляється у зниження пошкоджуючого впливу на гемопоэтическую тканину. Особливістю їх є здатність брати участь як у первинних радіаційно-хімічних перетвореннях, так і у пострадіаційному відновленні завдяки тривалій присутності в організмі.
Речовини природного походження
До теперішнього часу вивчено величезну кількість речовин, природного походження як можливі протипроменеві засоби.
Вираженою радіопрофілактичною дією, як при короткочасному, так і при пролонгованому опроміненні маємеліттин(поліпептид з бджолиної отрути, що складається з 26 амінокислотних залишків). Як протипроменеві засоби та препарати, що застосовуються в комбінаціях з ефективними радіопротекторами, часто використовують такі продукти метаболізму:нуклеїнові кислоти та їх похідні, вітаміни та коферменти, вуглеводи, ліпіди, флавоноїди, амінокислоти, проміжніпродукти обміну.
Адаптогенина відміну від радіопротекторів мають неспецифічну дію, підвищуючи загальну опірність організму до різних несприятливих факторів (фізичної, хімічної та біологічної природи). На відміну від радіопротекторів адаптогени виявляють радіозахисну здатність, якщо вводяться багаторазово за багато днів (або тижнів) до опромінення. Вони ефективні при гострому, пролонгованому та фракціонованому опроміненнях. Відзначається також відсутність побічних ефектів під час використання радіозахисних доз адаптогенів. Найбільш ефективними препаратами цієї групи вважаються екстракти женьшеню, елеутерококу, лимонника (китайського).
У профілактиці та лікуванні променевої хвороби важливу роль відіграють антиоксиданти - речовини, що інгібують перекисне окислення ліпідів. Завдяки цьому знижується концентрація токсичних продуктів та стабілізується структура клітинних мембран. До природних антиоксидантів належатьа-токоферол і убіхінон. Молекули токоферолу вбудовуються в ліпідні шари мембран і гасять вільні радикали, захищають мембрани від фосфоліпаз. Убіхінон є складовою системи дихального фосфорилювання і тісно пов'язаний з ліпідами, необхідними для гасіння супероксиданіону. До антиоксидантів прямої дії відносяться рослинні поліфенольні сполуки-препарати елеутерококу, аралії, та ін.
Антиоксиданти непрямої дії гальмують перекисне окиснення за допомогою включення біоантиокислювальної системи клітин. До цієї групи належатьселеновмісні речовини. Селен входить до активного центру глутатіонпероксидази, що руйнує радіотоксичні перекиси ліпідів. Селен сприяє синтезу цитохрому С, ферментів та убіхінону. Він збільшує синтез нуклеїнових ферментних кислот іструктурних білків, глікогену, АТФ, що гальмує катаболічні процеси, є синергістом а-токоферолу. Як антиоксиданти в клініці використовуютьсяа-токоферол (0,3г\добу), глутамінова кислота (2-3г\добу), метіонін (2-3г\добу), вітамінU(1, 5г\доб).
Фармакокінетика та фармакодинаміка радіопротекторів
Радіопротектори швидко всмоктуються та легко проникають у клітину. Сірковмісні радіопротектори накопичуються головним чином у кровотворних органах. Швидкість всмоктування та виведення визначають оптимальні умови застосування препаратів. Радіозахисна ефективність може бути пов'язана не тільки або не так з речовинами, як з продуктами їх перетворення. Крім того, існує опосередкована дія радіопротекторів на організм внаслідок їх втручання у функціонування різних біохімічних та фізіологічних систем.
Після введення радіопротекторів опромінення відбувається на тлі змінених функціонального стану організму та обміну речовин. Багато радіопротекторів виявляють свою дію тільки в умовах нормального або підвищеного вмісту кисню у повітрі, що вдихається, і напруги його в тканинах (тобто є антиоксидантами). Більшість радіопротекторів здатні проникати через тканинні та клітинні мембрани, не піддаючись метаболізму, і накопичуючись у тканинах. Радіопротектори стимулюють відновлювальні реакції організму. Після їх застосування зменшується до 2-2,5 разів період напіввідновлення організму.
Для отримання максимального захисного ефекту більшість радіопротекторів зазвичай вводяться в порівняно великих дозах, оптимальні захисні дози зазвичай близькі до токсичних. У зв'язку з цим введення протипроменевих засобів супроводжується численними реакціями різних систем організму,які можуть заважати реалізації радіозахисної здатності препаратів.
Всі ці сполуки вкрай реакційні. Більшість сірковмісних радіопротекторів - антиокислювачі, відновники та комплексоутворювачі, вони швидко реагують з білками, зокрема з білковою компонентою ферментів. Хімічні та фізико-хімічні властивості триптамінів визначаються аміногрупою у боковому ланцюзі та наявністю індольного кільця; додатковий реакційний центр з'являється у серотоніну за рахунок гідроксильного радикалу в 5 положенні бензольного кільця. Триптамін та його похідні досить легко окислюються. Захисні дози сірковмісних радіопротекторів (МЕА, цистаміну) не викликають суттєвих порушень у серцево-судинній системі, споживанні кисню, функціонуванні шлунково-кишкового тракту, нирок.
Радіопрофілактичний ефект залежить від дози радіопротектора. При цьому має значення у вигляді якої солі вводиться препарат. Токсичність солей протекторів неоднакова.
У певних межах (не однакових для різних сполук) спостерігається пряма залежність між протипроменевою активністю препаратів та їхньою дозою. Однак, як правило, спостерігається так звана межа хімічного захисту або ефект насичення. Для одних протекторів ця величина близька до мінімально токсичної дози (наприклад, для багатьох сірковмісних), для інших препаратів ефект насичення настає задовго до досягнення токсичних концентрацій. В окремих випадках із зростанням дози може відбуватися лише збільшення тривалості дії препарату без зміни ефективності.
Механізм захисної дії радіопротекторів:
фармакологічне” зниження вмісту кисню в клітині, що послаблює вираженість “кисневого ефекту” та проявів оксидативногостресу;
пряма участь молекул радіопротектора у “конкуренції” з продуктами вільно-радикальних реакцій за “мішені” (інактивація вільних радикалів, відновлення збуджених та іонізованих біомолекул, стимуляція антиоксидантної системи організму тощо);
гальмування під впливом радіопротектора мітотичної активності стовбурових клітин кісткового мозку;
поєднання всіх перерахованих вище механізмів.