Валідація технологічного процесу відповідно до вимог GMP, Тижневик АПТЕКА
Є. Зіміна висвітлила загальні вимоги до технологічного процесу, а також зупинилася на механізмах запобігання перехресній контамінації вихідної сировини чи продукції іншою сировиною чи продукцією. Причинами перехресної контамінації можуть бути неконтрольоване поширення пилу, газів, пари, аерозолів або організмів у процесі виробництва; наявність залишків продукції на устаткуванні; носіння технологічного одягу; Персонал.
Ступінь ризику залежить від типу забруднюючої речовини. Найбільш небезпечна контамінація сильно сенсибілізуючими матеріалами, біологічними препаратами, що містять живі мікроорганізми, гормони, цитостатики та інші сильнодіючі речовини. Вкрай небезпечна контамінація препаратів, призначених для ін'єкцій, та лікарських засобів, що приймаються у високих дозах або тривалий час.
Перехресну контамінацію можна запобігти за допомогою відповідних технічних та організаційних заходів: виготовлення в окремих зонах (необхідне для такої продукції, як пеніциліни, живі вакцини, препарати, що містять живі бактерії, інші біопрепарати); виробництво за принципом кампаній (з поділом у часі) з подальшим очищенням;використання відповідних повітряних шлюзів та витяжних пристроїв; мінімізація використання рециркуляції чи повторного надходження необробленого чи недостатньо обробленого повітря; зберігання захисного одягу всередині зон, де обробляється продукція, що створює підвищений ризик перехресної контамінації; використання методик очищення та деконтамінації з відомою ефективністю; використання «закритих систем»; проведення досліджень щодо наявності залишків продукції на устаткуванні та використання етикеток, що вказують на статус його чистоти. Однак не слід забувати, що ефективність вищезазначених заходів необхідно періодично перевіряти відповідно до встановлених методик.
Початкова сировина
Доповідачка приділила особливу увагу питанням забезпечення якості вихідної сировини. Його закупівля — важлива операція, до якої повинен залучатися персонал, який має повні та докладні відомості про постачальника. При цьому закуповувати вихідну сировину слід лише у затверджених постачальників, зазначених у відповідній специфікації (за можливості — у виробника) на підставі контракту. При кожному постачанні контейнери повинні перевірятися на предмет цілісності упаковки та пломб, а також на відповідність даних, зазначених у накладній та на етикетках продукції. Якщо одне постачання складається з різних серій, то кожну серію необхідно розглядати як окрему щодо відбору проб, проведення випробувань та надання дозволу на її використання. Вихідну сировину, що знаходиться у складській зоні, слід належним чином промаркувати. Етикетки повинні містити таку інформацію: присвоєне найменування продукції та, за потреби, внутрішньозаводський код; номер серії, наданий при отриманні; статус вмісту (карантин, дозволено, шлюб);термін придатності або дата, після якої потрібне проведення повторного контролю.
За допомогою відповідних методик та заходів має бути гарантована ідентичність вмісту кожного контейнера вихідної сировини. Слід використовувати тільки ту вихідну речовину, яка дозволена відділом контролю якості, та термін придатності якої ще не закінчився. Видавати його повинен відповідальний персонал відповідно до письмової методики, щоб гарантувати, що необхідну сировину точно відважено в чисту та марковану тару. При цьому необхідно здійснювати та протоколювати незалежну перевірку кожної виданої речовини, її маси чи обсягу.
Проміжна та нерозфасована продукція
Перед початком будь-якої технологічної стадії повинні бути здійснені заходи, які гарантують, що робоча зона та обладнання є чистими та вільними від вихідної речовини, продукції, залишків продукції або документації, які не потрібні на даній стадії. Зберігати проміжну та нерозфасовану продукцію слід у відповідних умовах. Також необхідно валідувати критичні процеси, проводити та протоколювати весь необхідний контроль у процесі виробництва, контроль навколишнього середовища, а також протоколювати та розслідувати будь-яке значне відхилення від очікуваного виходу продукції.
Пакувальні матеріали та операції з упаковки
Контроль первинних та друкованих матеріалів не менш важливий, ніж контроль вихідної сировини. Особливу увагу слід приділити друкованим матеріалам, які повинні зберігатися в безпечному місці, що унеможливлює доступ до них сторонніх осіб, в окремій тарі для попередження переплутування. Друковані матеріали можна видавати тільки уповноваженому на це персоналу відповідно до письмової методики. Кожна поставка/серіяпакувальних матеріалів повинен мати спеціальний номер чи ідентифікаційний знак. Прострочені первинні пакувальні та друковані матеріали мають бути знищені, а факт знищення – запротоколовано.
При складанні програми для операцій з упаковки особливу увагу слід приділити мінімізації ризику перехресної контамінації, плутанини або заміни. Перед початком упаковки слід перевірити чистоту робочої зони, забезпечивши відсутність у ній будь-яких препаратів, матеріалів, документів, якщо вони не потрібні для запланованої операції. Також необхідно перевірити кількість, ідентичність використовуваних пакувальних матеріалів та продукції при постачанні до відділу упаковки, а також їх відповідність інструкції з упаковки.
Етикетування необхідно проводити одразу ж після фасування та закупорки, якщо ж цього не відбулося, то дії повинні здійснюватися згідно з письмовою методикою, яка гарантує, що не станеться плутанини чи помилкового етикетування. При цьому слід перевірити та запротоколювати правильність, а також якість нанесення номера серії та терміну придатності. Необхідно приділяти увагу і ручному штампуванню, яке потрібно регулярно повторно перевіряти ще раз. Особливо обережно слід використовувати розрізані етикетки та бути уважним, якщо упаковка відбувається поза пакувальною лінією, при цьому етикетки в рулоні мають перевагу над вже розрізаними етикетками в плані запобігання плутанині. Необхідно проводити перевірки, що гарантують правильність роботи електронних пристроїв зчитування коду, лічильників етикеток та аналогічних пристроїв.
Інформація, що наноситься на пакувальні матеріали шляхом друкування, повинна бути чіткою, стійкою до впливу світла та стирання. Контроль продукції під час упаковки повинен містити перевірку таких показників:зовнішній вигляд упаковки; комплектність упакування; відповідність продукції та пакувальних матеріалів; правильність штампів (номери серії, терміну придатності); правильність функціонування контролюючих пристроїв Якщо при упаковці продукції відбулися непередбачувані події, то така продукція може бути повернена у процес лише за дозволом уповноваженого на це персоналу після проведення спеціальної інспекції та розслідування. Розслідуванню підлягає і будь-яка суттєва чи незвичайна розбіжність у балансі між нерозфасованою продукцією, друкованим пакувальним матеріалом та кількістю готової продукції.
Після завершення операцій з упаковки всі невикористані пакувальні матеріали з нанесеним номером серії мають бути знищені, а факт знищення запротоколовано. Немарковані невикористані пакувальні матеріали необхідно повернути на склад відповідно до письмової методики, а повернення запротоколювати. Готову продукцію до видачі дозволу на реалізацію слід зберігати у карантині у відповідних умовах.
Відбраковані, регенеровані та повернуті матеріали
Відбраковані матеріали та продукцію слід промаркувати та зберігати в окремих зонах з обмеженим доступом. Вони мають бути або повернені постачальнику, або, по можливості, перероблені (знищені). Будь-яка з цих дій провадиться з дозволу уповноваженого на це персоналу та протоколюється.
Переробка відбракованих матеріалів допускається лише у виняткових випадках: якщо якість готової продукції не знижується; якщо дотримуються специфікації; якщо переробка здійснюється відповідно до санкціонованої письмової методики та протоколюється (протоколи необхідно зберігати). Введення всієї серії або частини попередньої необхідної якостісерію такої ж продукції має бути заздалегідь санкціоновано і може бути вироблено відповідно до встановленої методики після оцінки ризику, включаючи будь-який вплив на термін дії, а також запротоколовано.
Необхідно визначити додаткові випробування готової продукції, яка була перероблена, або до якої відділ контролю якості включає регенеровану продукцію. Повернену з продажу продукцію слід знищити зі складанням протоколу крім тих випадків, коли є повна впевненість у тому, що її якість є задовільною. Оцінка якості повернутої продукції повинна здійснюватися відповідно до письмової методики та протоколюватись відділом контролю якості (з урахуванням властивостей продукції, особливих умов зберігання, її стану та передісторії, а також часу з моменту випуску). При позитивному висновку про якість повернутої продукції вона може бути повернена у продаж, перемаркована чи включена до наступної серії. У разі виникнення будь-яких сумнівів щодо якості продукції її повторне використання або повторний випуск не допускаються (можлива хімічна переробка).
Валідація технологічного процесу
Розгляд питання валідації технологічного процесу Є. Зіміна розпочала з регламентуючих нормативних актів у цій сфері, які включають низку керівництв МОЗ України, а також документи Міжнародної системи співробітництва фармацевтичних інспекцій (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme – РIC/S) та Асоціації виробників парентеральних лікарських засобів (Parenteral Drug Association).
Валідація технологічного процесу - це засіб забезпечення та надання документального підтвердження того, що процеси (в межах попередньо встановленихпараметрів) здатні постійно забезпечити отримання готової продукції необхідної якості. Технологічний процес для нових препаратів підлягає обов'язковій валідації та має бути завершений до початку його реалізації (перспективна валідація). Валідацію проводять як мінімум на 3 серіях (для встановлення варіації процесу, можливих тенденцій та забезпечення необхідної кількості даних для оцінки процесу) такого ж розміру, як і серії, які плануються для промислового виробництва та в умовах найгіршого випадку.
Реалізація серій, зроблених після валідації технологічного процесу, допускається лише за умови, що виробництво відповідає вимогам реєстраційного досьє та GMP, а також отримано задовільні результати валідації.
Сьогодні існують 3 види валідації технологічного процесу:
- перспективна - виконується для нових процесів після переходу зі стадії розробки та дослідження на поточне виробництво (до початку реалізації препарату);
- супутня — проводиться у виняткових випадках, які мають бути обґрунтовані, задокументовані та затверджені уповноваженим на це персоналом (при великих перервах (більше року) між виробництвом 3 перших серій, що валідуються; при переробці серії або змінах у процесі проводиться валідація обладнання), дозволяє реалізацію серії препарату до завершення валідації;
- ретроспективна — проводиться у разі, якщо вимоги GMP впроваджуються у виробництво, що давно функціонує (комбінація даних моніторингу процесу та статистики), і прийнятна лише для добре відпрацьованих технологічних процесів за умови, що нещодавно не було внесено змін до складу препарату, технологію, обладнання та контроль.
Присутні насемінарі ознайомилися з вимогами до документації підприємства щодо валідації технологічного процесу, що включає такі розділи:
- Основний план валідації;
- Протокол валідації технологічного процесу;
- Звіт валідації технологічного процесу;
- Зведений звіт про валідацію технологічного процесу.
Доповідачка докладно зупинилася кожному з них, надаючи практичні рекомендації щодо складання документації. Хочеться зазначити, що захід включав обговорення, а також докладний розбір конкретних ситуацій та прикладів, що, безперечно, допоможе учасникам цього заходу використати отримані знання на практиці.