Використання цитостатичних імунодепресантів у лікуванні захворювань
Встановлення ролі імунних порушень у патогенезі ревматоїдного артриту та інших ревматичних хвороб спонукало використовувати в терапії цих захворювань імунодепресивні препарати. Механізм лікувальної дії таких класичних протизапальних засобів, як кортикостероїди, також багато в чому пов'язаний з пригнічуючим впливом на клітини імунокомпетентної системи, тобто з їх імунодепресивною властивістю.
Однак у сучасній медицині власне імунодепресантами зазвичай вважають синтетичні хіміотерапевтичні препарати, що мають відносно швидку та неспецифічну цитостатичну дію, особливо виражену по відношенню до швидкопроліферуючих клітин. Таким чином, ці препарати мають інгібуючу дію на різні види клітин, але саме на рівні лімфоїдних клітин цитостатичний ефект стає імунодепресивним.
Такому ефекту сприяє та обставина, що при захворюваннях з імунним та аутоімунним патогенезом запалення лімфоїдні клітини перебувають у стані підвищеної проліферативної активності і тому особливо чутливі до аналізованих цитостатичних препаратів. З цієї ж причини поняття «цитостатичні препарати» та «імунодепресанти» (або «цитостатичні імунодепресанти») вживаються як синоніми.
При ревматоїдному артриті імунодепресанти є високоефективними базовими засобами, за активністю приблизно рівними препаратам золота. Тому вони особливо показані при тяжких та швидкопрогресуючих варіантах захворювання з недостатнім ефектом звичайної терапії, поганою переносимістю глюкокортикоїдів або необхідності призначення їх занадто високих підтримуючих доз (застосування імунодепресантів, як і ауротерапії, дозволяє в цих випадках зменшити дозугормональних препаратів або навіть скасувати їх).
Однак з огляду на описані нижче потенційні побічні ефекти їх традиційно призначають останніми серед ліків після встановлення недостатнього ефекту або поганої переносимості інших базисних препаратів. Лікувальний ефект імунодепресантів при імуно-запальних захворюваннях (у тому числі ревматоїдному артриті) зовсім не паралельний дійсної імунодепресії і, мабуть, не меншою мірою залежить від гальмівного впливу на клітинну фазу запального процесу як такого. Окремим імунодепресантам (зокрема циклофосфаміду) приписується і власне протизапальний ефект.
Переносність імунодепресантів загалом може вважатися задовільною. Частота побічних ефектів цих препаратів менша, ніж більшість інших антиревматоїдних засобів, що повільно діють (виняток становлять лише хінолінові похідні, що мають найменшу лікувальну дію). Проте потенційна небезпека особливо тяжких ускладнень, хоч і зустрічаються порівняно рідко, є головним фактором, що обмежує використання імунодепресантів і пояснює погляд на них в основному як на «препарати резерву», які призначаються в останню чергу.
Окремі імунодепресанти дають характерні побічні ефекти, але більшість ускладнень виявляються загальними для всієї групи. За винятком гастралгій, нудоти, шкірних алергічних висипань, що не мають істотного значення, ці загальні прояви побічних ефектів представлені в табл. 2.4.
Таблиця 2.4. Побічні ефекти імунодепресантів
| Побічний ефект | Хлорбутін | Циклофосфамід | Азатіоприн | Метотрексат |
| Порушення менструального циклу | + | + | 0 | 0 |
| Азооспермія | + | + | 0 | о |
| Поразка печінки | ? | 0 | + | ++ |
| Пригнічення функції кісткового мозку | + | + | + | + |
| Розвиток інфекції | + | + | + | + |
| Хромосомні аберації | ? | ++ | + | + |
| Тератогенність | + | + | 0 | ++ |
| Канцерогенність | ++ | + | + | о |
Порушення менструального циклу та азооспермію (без зменшення лібідо та потенції) викликають переважно алкілуючі агенти, а зміни печінки – антиметаболіти. Пригнічення функції кісткового мозку зустрічається рідко і може належати до будь-якого з трьох паростків кровотворення (частіше реєструється помірна лейкопенія). Після відміни препарату або зменшення його дози воно у більшості випадків оборотне. Однак описані випадки і незворотних кістковомозкових аплазій із летальним кінцем.
Імунодепресанти при призначенні у великих дозах здатні зменшити протиінфекційний та протипухлинний імунітет, що зумовлює особливу настороженість лікарів щодо відповідних ускладнень. Властива цим препаратам здатність викликати хромосомні аберації і зазначена у ряді випадків тератогенність, що побічно свідчить про ймовірність мутагенного ефекту у людини, посилює побоювання щодо канцерогенного ефекту.
Проте при сучасних тенденціях починати лікування з невеликих доз імунодепресантів і порівняно швидко зменшувати їх до тих, що підтримують ризик розвитку інфекції та пухлин, хоч і має братися до уваги, насправді виявляється мінімальним.Необхідно мати на увазі, що імунодепресанти часто призначають при особливо тяжких варіантах ревматоїдного артриту зі швидким прогресуванням, знерухомленістю через болі, стероїдозалежністю та наявністю загрозливих ускладнення стероїдної терапії.
Природно, що ризик віддалених проблематичних ускладнень у таких випадках доводиться нехтувати. Крім того, інфекційні ускладнення, що приписуються імунодепресантам, у деяких хворих на ревматоїдний артрит можуть з'явитися наслідком більшої чутливості до інфекцій, властивої захворюванню як такому, особливо при лікуванні великими дозами глюкокортикоїдів.
При вагітності призначення імунодепресантів небажане. Це переважно відноситься до метотрексату. Явної тератогенності азатіоприну не зареєстровано навіть за його призначення у першому триместрі вагітності.
Побічні реакції, властиві конкретним представникам групи імунодепресантів, описані нижче під час розгляду окремих препаратів.
Хлорбутин (лейкеран, хлорамбуцил) досі застосовувався при резистентному ревматоїдному артриті дуже часто, чому значною мірою сприяла його хороша переносимість. Препарат випускається у таблетках по 2 та 5 мг. Початкові добові дози для дорослих 6-8 мг. Після досягнення клінічного поліпшення, що починається приблизно через 1 міс і надалі наростає, вони поступово зменшуються. Підтримуючі дози становлять 2-4 мг на добу і навіть менше (наприклад, 2 мг 1 раз на 2-3 дні). Є повідомлення про підвищення ефективності хлорбутину при його призначенні у зв'язаному вигляді з антитілами до тієї тканини, на яку передбачається переважний вплив (зокрема, з антитілами до Т-лімфоцитів і т.д.).
Побічна дія хлорбутину спостерігаєтьсявідносно рідко та вичерпуючи розглянутими вище побічними ефектами, властивими групі імунодепресантів загалом. Однак за останні роки накопичені матеріали про порівняно частіший розвиток злоякісних захворювань (у тому числі гострого лейкозу) у осіб, які лікувалися цим препаратом, що робить сумнівним його подальше широке використання в ревматології.
Циклофосфамід — ефективний, але водночас і потенційно найнебезпечніший серед імунодепресантів, у зв'язку з чим при ревматоїдному артриті застосовується відносно рідко. У ревматології він виявився препаратом вибору у хворих на гранулематоз Вегенера, при якому в ряді випадків викликає повну ремісію. Ефективний і при інших тяжких системних артеріїтах, у тому числі при вузликовому періартеріїті, у разі неефективності глюкокортикоїдів та інших лікарських засобів.
Початкові добові дози 100-150 мг. Як і в інших імунодепресантів, перші ознаки лікувального ефекту спостерігаються через 3-4 тижні; надалі симптоми клінічного покращення наростають. Після стабілізації клінічної картини добові дози циклофосфаміду поступово зменшуються і нарешті стають підтримуючими. Останні може бути дуже малими: 50—25 мг і навіть 12 мг. При появі явного ефекту та хорошої переносимості препарат (як і імунодепресанти взагалі) у невеликих дозах приймають тривало – до 1 року та більше. Випускається в таблетках по 50 мг та в ампулах по 200 мг, у зв'язку з чим його при необхідності можна застосовувати внутрішньом'язово (починаючи зі 100 мг щодня або 200 мг через день).
До побічних ефектів, властивих саме циклофосфаміду і що відрізняють його від інших імунодепресантів, відносяться оборотне облисіння, частіший розвиток статевої стерильності в період лікування і особливоможливе ураження сечового міхура (фіброз, тяжкий геморагічний цистит, рак).
Для запобігання останнім ускладненням рекомендується профілактичний прийом великих кількостей рідини (дорослим за відсутності протипоказань до 3-4 л/добу) та часте випорожнення сечового міхура, щоб уникнути тривалого контакту його епітелію з препаратом. У разі прийому великих доз циклофосфаміду описано дію, подібну до ефекту антидіуретичного гормону: затримка в тканинах рідини та натрію, що іноді призводило до гіпонатріємії та вимагало додаткового призначення розчину натрію хлориду.
Циклофосфамід активно виводиться нирками, тому за наявності ниркової недостатності може підвищитись токсичність препарату та потрібне зменшення його добової дози.
Азатіоприн (імуран) серед імунодепресантів, що використовуються для лікування хворих на ревматоїдний артрит, є вельми популярним.
Початкові добові дози раніше призначали з розрахунку 2-5 мг/кг маси тіла. В останні роки великі дози (4-5 мг/кг) перестали застосовувати і лікування зазвичай починають зі 150 мг/добу (рідше 100 мг/добу). Лікувальний ефект починає проявлятися після 3-4 тижнів застосування. Після досягнення явного поліпшення дози зменшують до підтримуючих - 75-25 мг на добу. Випускається у таблетках по 50 мг.
Доза азатіопірину повинна бути зменшена (до 25% від звичайної) при його поєднанні з алопуринолом, оскільки останній уповільнює розщеплення бмеркаптопурину – основного активного метаболіту азатіоприну. Крім розглянутих вище загальних побічних реакцій імунодепресантів, при призначенні азатіоприну можуть розвинутися стоматит, нудота, алергічні реакції, що включають висипи на шкірі, і гепатит. Не виключено, що алергічною є і «грипоподібна» реакція, що проявляється лихоманкою таболями в м'язах. Крім помірної лійки та тромбоцитопенії, описана гостра затримка дозрівання кістковомозкових елементів (навіть після дуже короткочасного прийому).
Метотрексат. До недавнього часу основними показаннями до застосування метотрексату в ревматології були важкі прогресуючі форми псоріатичного артриту та дещо меншою мірою — дерматоміозит, резистентний до гормональної терапії. В останні роки стало очевидним, що препарат дуже ефективний також у багатьох хворих на ревматоїдний артрит. При цьому дуже важливо, що клінічне поліпшення може бути досягнуто призначенням малих доз метотрексату, які майже не викликають серйозних ускладнень. Тому в даний час препарат стає основним імунодепресантом для лікування хворих з тяжким та резистентним ревматоїдним артритом.
Метотрексат випускається у таблетках по 2,5 мг та в ампулах по 5 мг. В основному застосовується внутрішньо. Найбільш популярна наступна методика прийому метотрексату: по 2,5 мг 3 рази на тиждень з інтервалом 12 год (наприклад, о 8 і 20 год у понеділок і о 8 год у вівторок; потім слідує перерва до 8 год наступного понеділка і т.д. ). При цій методиці відзначено безперечний лікувальний ефект препарату та майже повну відсутність побічної дії.
Рідкісні побічні ефекти, що відрізняють метотрексат від інших імунодепресантів, включають виразковий стоматит (при продовженні лікування виразки можуть розвинутись і в інших відділах травного тракту), депігментація шкіри, алопеція, мегалобластна анемія, фіброз печінки. Описаний своєрідний легеневий синдром (можливо, імунної природи), що проявляється лихоманкою, кашлем, задишкою, еозинофілією, дифузною легеневою інфільтрацією та іноді кровохарканням.
Особливість цього синдрому - відсутність схильності до рецидивування таоборотність навіть при продовженні лікування, хоча при розвитку побічних явищ препарат слід відмінити. Наявність ниркової недостатності збільшує токсичність метотрексату. Перевагою препарату є відсутність канцерогенності.