Віруснігеморагічні лихоманки, Симптоми та лікування вірусної геморагічної лихоманки,

Вірусні геморагічні лихоманки – група особливих природно-осередкових інфекційних захворювань, які реєструють на всіх континентах світу, крім Австралії.

Захворювання характеризуються специфічним ураженням системи гемостазу (судинної, тромбоцитарної та плазмової ланок) людини, поліорганною патологією з розвитком виражених геморагічного та інтоксикаційного синдромів, високою летальністю.

Епідеміологія вірусних геморагічних лихоманок

Більшість вірусних геморагічних лихоманок передаються через членистоногих (комари, москіти, кліщі) і належать до арбовірусних інфекцій. Однак можлива пряма передача від людини до людини (віруси Lassa, Sabii, Crimean-Congo, Marburg, Ebola). Виділення від тварин (гризунів) також мають важливе значення у поширенні вірусних геморагічних лихоманок (Lassa, Hantaviruses). Особливу роль у підтримці інфекції в природі найчастіше грають гризуни (щури, миші) з безсимптомним носієм. Можлива підтримка циркуляції вірусу в диких умовах у мавп та приматів (жовта лихоманка, денге). Природний резервуар захворювання який завжди встановлений (віруси Ebola, Marburg, Sabik).

Ризик передачі вірусних геморагічних лихоманок при прямих контактах від людини до людини

Передача від людини до людини

Геморагічна лихоманка Ласса

Нозокоміальні випадки спостерігаються рідко

Arenaviruses: Junin, Machupo, Guanarito, Sabia viruses

Південноамериканські геморагічні лихоманки (Аргентинська, Болівійська, Венесуельська, Бразильська)

Нозокоміальні випадки спостерігаються рідко

Phlebovirus Rift Valley fever

Геморагічна лихоманка Долини Ріфт (Ріфт-Валі)

Крим-Конго геморагічналихоманка

Зазвичай нозокоміальні випадки

Hantaviruses: Hantaan, Puumala, Dobrava, Seoul та інші

Геморагічна лихоманка з нирковим синдромом

Hantavirus Sin Número та Інші

Хантавірусний пульмональний синдром

Filoviruses: Marburg, Ebola

Марбург та Ебола ГЛ

Так, у 5-25% випадків

Flavivirus Yellow fever

Денге та денге ГЛ

Flavivirus Omsk hemorrhagic fever

Омська геморагічна лихоманка

Flaviviruses: Kyasanur Forest disease, Alkhurma hemorrhagic fever

Кіасанурська лісова хвороба та Алкхурма (Alkhurma) геморагічна лихоманка

Що викликає вірусні геморагічні лихоманки?

Вірусні геморагічні лихоманки обумовлені РНК-вірусами, які відносяться до чотирьох різних сімейств: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae і Flaviviridae. В даний час до цієї групи включають близько 20 вірусів. Враховуючи тяжкість перебігу вірусних геморагічних лихоманок, здатність до швидкого поширення відповідно до Міжнародних санітарних правил (ВООЗ, 2005) їх відносять до небезпечних та особливо небезпечних інфекційних захворювань людини. При багатьох вірусних геморагічних лихоманках існує значний ризик передачі інфекції при прямих контактах з хворим, що може реалізуватися, зокрема, і поширення захворювань у лікарняних умовах. Збудників вірусних геморагічних лихоманок відносять до потенційних агентів біотероризму.

Патогенез вірусних геморагічних лихоманок

Патогенез вірусних геморагічних лихоманок залишається недостатньо вивченим досі. У той же час встановлено схожість основних патогенетичних та клінічних аспектів цих захворювань, що дозволило їх об'єднати в одну групу,незважаючи на те, що збудники відносяться до різних РНК-містять вірусів. При вивченні патологічних процесів, пов'язаних із збудниками вірусних геморагічних лихоманок, використовують експериментальні моделі (мавпи, щури), клінічних спостережень у хворих мало.

Для всіх вірусів, що викликають геморагічні лихоманки, характерно ураження різних клітин та тканин організму хворого. Особливе значення має здатність вірусів вражати імунокомпетентні клітини, що відіграють важливу роль у протиінфекційному імунітеті, внаслідок чого у хворих розвиваються виражена імуносупресія та висока вірусемія. Найбільш виражені імуносупресія та вірусемія відзначаються у хворих з фатальним перебігом захворювання, при цьому розвивається блискавичний токсичний шок, у патогенезі якого основну роль відіграють прозапальні цитокіни. З імуносупресією при вірусних геморагічних лихоманках пов'язують і низькі титри специфічних антитіл, особливо в ранніх періодах захворювань, що важко протікають.

Як і багато РНК-вірусів, збудники геморагічних лихоманок мають безліч факторів патогенності, що забезпечують адгезію, інвазію і реплікацію в різні клітини. p align="justify"> Важливим патогенетичним аспектом впровадження вірусів у різні клітини організму людини є наявність на поверхні цих клітин різних молекул (інтегринів, лектинів, глікопротеїнів та ін), що грають роль специфічних поверхневих рецепторів. Реплікація вірусів відбувається у моноцитах, макрофагах, дендритних клітинах, ендотеліальних клітинах, гепатоцитах, у клітинах кори надниркових залоз. Експериментальні дослідження на мавпах, заражених вірусом Ебола, показали, що збудник на ранніх етапах переважно вражає моноцити, макрофаги та дентритні клітини; в той же часендотеліальні клітини уражаються в пізніші терміни. Водночас рання поразка ендотелію характерна для хантавірусних геморагічних лихоманок, хоча це обумовлено, як вважають, непрямим ураженням вірусів. Імунологічні аспекти реплікації вірусних геморагічних лихоманок в організмі людини нині лише вивчаються.

Механізми поразки ендотелію при вірусних геморагічних лихоманках залишаються остаточно не вивченими і дискутабельними. Встановлено два механізми: імуно-опосередковане (дія імунних комплексів, компонентів системи комплементу, цитокінів) та пряме (цитотоксичне) ураження ендотелію внаслідок реплікації вірусів. Знижений функціональний стан ендотелію при вірусних геморагічних лихоманках сприяє розвитку широкого спектра уражень – від підвищеної судинної проникності до масивних кровотеч. При лихоманці Ебола в експерименті було показано, що ураження ендотелію переважно пов'язане з імунопатологічними реакціями, а реплікація вірусів в ендотелії реєструється лише у пізні терміни розвитку інфекційного процесу. У той же час при лихоманці Ласса встановлено, що реплікація вірусів в ендотелії відбувається на ранніх етапах хвороби, але без виражених структурних уражень клітин.

Поряд із лімфоїдними тканинами організму людини, що містять велику кількість макрофагів, важливими мішенями для ураження вірусами геморагічних лихоманок є клітини печінки, нирок та надниркових залоз. При розвитку вірусних геморагічних лихоманок у мавп в експериментальних умовах виявлено різні ступені ураження печінки, проте ці ураження рідко мають фатальний характер. Винятком є жовта лихоманка, при якій ураження печінки є важливим патогенетичним аспектом.розвитку захворювання. Для жовтої лихоманки характерна пряма кореляція рівнів сироваткових показників АЛТ та ACT зі ступенем ураження печінки, що має прогностичне значення при цьому захворюванні. Для всіх вірусних геморагічних лихоманок характерне зниження білково-синтетичної функції печінки, яке проявляється зменшенням рівнів плазмових факторів коагуляції, що робить свій внесок у розвиток геморагічного синдрому. Крім цього, знижений синтез альбуміну призводить до зменшення осмотичного тиску плазми, внаслідок чого розвиваються периферичні набряки, що особливо притаманно лихоманці Ласса.

Поразка нирок в основному пов'язана з розвитком серозно-геморагічного набряку проміжної речовини пірамід, тубулярного некрозу і, як наслідок, - розвиток гострої ниркової недостатності.

Поразка клітин кори надниркових залоз супроводжується розвитком гіпотензії, гіпонатріємії, гіповолемії. Знижена функція кори надниркових залоз відіграє важливу роль у розвитку токсичного шоку у хворих з вірусною геморагічною лихоманкою.

В експериментальних дослідженнях встановлено, що для вірусних геморагічних лихоманок характерний розвиток некротичних процесів у селезінці та лімфатичних вузлах при мінімально виражених явищах запальної реакції тканин. Внаслідок цього при більшості вірусних геморагічних лихоманках спостерігається швидко прогресуюча лімфопенія (при хантавірусних геморагічних лихоманках – частіше лімфоцитоз). Незважаючи на розвиток значної лімфопенії, встановлено мінімальну реплікацію вірусів у лімфоцитах. В експерименті при геморагічних лихоманках Ебола, Марбург та Аргентинської показано, що лімфопенія пов'язана в основному з вираженим апоптозом лімфоцитів, зумовленим значним синтезом ФНП, оксидуазоту, прозапальних цитокінів. Є нечисленні дані про розвиток нейтрофілозу з паличкоядерним зрушенням у початковому періоді вірусної геморагічної лихоманки.

Віруси геморагічних лихоманок у людей та приматів викликають експресію безлічі запальних та протизапальних медіаторів, включаючи інтерферони, інтерлейкіни (lb, 6, 10, 12), ФНП-а, а також оксид азоту, активні форми кисню. У дослідженнях in vitro, проведених різних клітинах людини, показано, що віруси геморагічних лихоманок стимулюють викид численних регуляторних медіаторів. Висока експресія біологічно активних медіаторів у крові призводить до імунологічного дисбалансу та до прогресування захворювання. Встановлено пряму залежність між рівнем цитокінів (ІЛ-lb, 6, ФНП-а) та тяжкістю перебігу вірусних геморагічних лихоманок.

В останні роки показано важливу роль оксиду азоту в генезі патологічних процесів при вірусних геморагічних лихоманках. Підвищений синтез оксиду азоту призводить, з одного боку, до активації апоптозу лімфоїдної тканини, а з іншого - до розвитку вираженої дилятації мікроциркуляторного русла з гіпотензією, що відіграє важливу роль у розвитку патогенетичних механізмів токсичного шоку.

Роль інтеферонів різних типів у патогенезі вірусних геморагічних лихоманок остаточно не вивчена. При багатьох вірусних геморагічних лихоманках у крові хворих відзначаються високі рівні інтерферону 1-го та 2-го типів.

Порушення у системі гемостазу характеризуються розвитком геморагічного синдрому: кровотечами, наявністю петехій на шкірі, слизових оболонках. У той же час масивна крововтрата при вірусних геморагічних лихоманках спостерігається рідко, але навіть у цих випадках зменшення об'єму крові неє провідною причиною смерті хворого. Геморагічні висипання на шкірі як прояви ураження мікроциркуляторного русла зазвичай локалізуються в ділянці пахвових западин, в паху, на грудній клітці, в області обличчя, що частіше спостерігається при лихоманках Ебола та Марбург. Для всіх ВГЛ характерний розвиток мікрокрововиливань у багатьох внутрішніх органах.

Тромбоцитопенія - часта ознака багатьох вірусних геморагічних лихоманок (меншою мірою виражений при лихоманці Ласса); в той же час, абсолютно при всіх лихоманках спостерігається різке зниження функціональної активності тромбоцитів. Це пов'язують із вираженим пригніченням синтезу мегакаріоцитів – попередників тромбоцитів. Внаслідок зниження кількості тромбоцитів та їх функціональної активності значно порушується і функціональний стан ендотелію, що посилює розвиток геморагічного синдрому.

До цього часу не вирішено питання генезі розвитку ДВС-синдрому при вірусних геморагічних лихоманках. Більшість дослідників розглядають порушення в системі гемостазу при вірусних геморагічних лихоманках як дисбаланс активації згортання та антизгортання систем. У сироватці визначаються багато маркери ДВС-синдрому: підвищення рівнів фібриногену, продуктів деградації фібрину і фібриногену (ПДФ), Д-димерів, плазмових активаторів фібринолізу, зниження протеїну С, зміна активованого часткового тромбінового часу (АЧТВ). Розвиток ДВС-синдрому у хворих з вірусною геморагічною лихоманкою, що особливо часто спостерігається при лихоманках Ебола, Марбург, Крим-Конго, Ріфт-Валлі, Аргентинській, хантавірусному пульмональному синдромі, є вкрай несприятливою ознакою.

Симптоми вірусних геморагічних лихоманок

Інкубаційний період вірусноїгеморагічної лихораді варіює від 4 до 21 днів, частіше становить 4-7 днів. Симптоми вірусних вірусних геморагічних лихорад характеризуються:

гострим початком захворювання, фебрильною лихоманкою, вираженими симптомами інтоксикації (головний біль, міалгії, суглобові болі), часто – болями в животі, можливою діареєю;
ознаками ураження ендотелію судин (посткапілярної мережі) з появою геморагічного висипу на шкірі та слизових оболонках, розвитком кровотеч (шлунково-кишкових, легеневих, маткових та ін.), ДВЗ-синдрому;
частим розвитком печінкової та ниркової недостатностей з вогнищевими та масивними некрозами у тканині печінки та нирок (тубулярними некрозами), поліорганної патології – характерним ураженням легень та інших органів (міокардити, енцефаліти та ін.);
тромбоцитопенією, лейкопенією (рідше лейкоцитоз), гемоконцентрацією, гіпоальбумінемією, підвищенням ACT, АЛТ, альбумінурією;
можливістю розвитку стертих форм та субклінічним перебігом захворювання з вираженою сероконверсією при всіх вірусних геморагічних лихоманках.

Діагностика вірусних геморагічних лихоманок

Лабораторна діагностика вірусної геморагічної лихоради заснована на визначенні специфічних антитіл (до IgM та IgG) в ІФА та визначенні специфічної РНК вірусів при ПЛР; рідше виконуються вірусологічні дослідження. У складних діагностичних випадках із летальним кінцем, не підтверджених результатами серологічних досліджень, вірус може бути виділений з аутопсійного матеріалу. Разом з тим слід мати на увазі, що при недотриманні заходів безпеки робота з інфікованим матеріалом може спричинити наступні лабораторні та нозокоміальні випадки вірусних геморагічних лихоманок.