Висока ефективність небівололу та покращення якості життя пацієнтів uMEDp
- КЛЮЧОВІ СЛОВА: артеріальна гіпертензія, інсульт, небіволол, метопролол, карведилол, атенолол
У кардіологічній практиці бета-адреноблокатори залишаються одними з найефективніших препаратів для пацієнтів, у яких патогенетично значущим механізмом є симпатоадреналова активація.
Вивченню можливостей гіпотензивної терапії бета-адреноблокаторами присвячено низку великих багатоцентрових досліджень, зокрема LIFE та ASCOT. Результати цих досліджень продемонстрували, що щодо впливу на прогноз перебігу артеріальної гіпертензії (АГ) гіпотензивна терапія атенололом менш ефективна, ніж терапія інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, блокаторами кальцієвих каналів та блокаторами ангіотензинових рецепторів [1, 2]. На підставі цих даних із Британських національних рекомендацій щодо лікування АГ 2006 р. були виключені бета-адреноблокатори як гіпотензивні препарати першого ряду.
Вочевидь, різні покоління бета-адреноблокаторов по-різному впливають протягом АГ [3–6]. Як засвідчили результати дослідження L.H. Ліндхолм і співавт. [7] щодо зниження ризику інсульту атенолол значно поступається антигіпертензивним препаратам інших груп. У той же час згідно з метааналізом 22 рандомізованих досліджень, проведеним S. Bangalore та співавт., при використанні бета-адреноблокаторів як гіпотензивні засоби відзначалося зменшення ризику всіх серцево-судинних подій пропорційно зниженню частоти серцевих скорочень (ЧСС) [8].
Високий гіпотензивний, антиангінальний і в ряді випадків хороший антиаритмічний ефект зумовлений насамперед конкурентним вибірковим блокуванням бета-1-адренорецепторів примінімальний вплив на альфа- та бета-2-адренорецептори. При селективній блокаді рецептори стають недоступними для катехоламінів і тим самим досягаються негативні хронотропний, інотропний, дромотропний та батмотропний ефекти [5, 6].
Як показує досвід, зменшення потреби міокарда в кисні за рахунок брадикардії та зниження скоротливості призводить до скорочення частоти та тяжкості нападів стенокардії, а також зростання толерантності до фізичного навантаження. Пригнічення патологічного автоматизму сприяє досягненню гарного антиаритмічного ефекту, який найвиразніше виражений у пацієнтів із порушеннями серцевого ритму на тлі ішемічної кардіопатії.
Гіпотензивна ефективність небівололу
Одним із цінних ефектів небівололу (препарат Небілет) є модулювання вивільнення ендотеліального вазодилатуючого фактора (NO) за рахунок індукції експресії NO-синтази [11-16]. Цей продукований ендотелією гіперполяризуючий фактор сприяє відкриттю калієвих каналів, активації Na+, K+-АТФ-ази та розвитку гіперполяризації гладком'язових клітин судини. В результаті його продукції зменшується надходження іонів кальцію через кальцієві канали та збільшується їх надходження до саркоплазматичного ретикулуму, а також посилюється виведення кальцію з клітини. Саме цей біохімічний ланцюжок забезпечує ефект вазодилатації. Таким чином, модулювання вивільнення NO сприяє як гіпотензивний, так і антиангінальний ефект. Згідно з експериментальними даними, отриманими на тваринах, препарат високо ефективний у запобіганні серцево-судинним подіям [17].
Важливою властивістю препарату є відсутність негативного впливу небівололу на вуглеводний та ліпідний обмін. Доведено, що у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та порушеннямтолерантності до глюкози не знижується чутливість до інсуліну [18–20], що пов'язано з відсутністю стимуляції альфа-адренорецепторів, що спричиняють артеріолоспазм та інсулінорезистентність. Отже, небіволол є препаратом вибору у пацієнтів із метаболічним синдромом, ожирінням, цукровим діабетом.
Виходячи зі сприятливого впливу препарату на вуглеводний обмін, цікаві дані про його використання у хворих з цукровим діабетом. У постмаркетинговому дослідженні LM. van Bortel та співавт. брали участь 510 пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом, яким призначали небіволол протягом шести місяців. Показано, що на фоні застосування препарату достовірно знижувався систолічний та діастолічний артеріальний тиск (АТ). При аналізі біохімічних показників відзначалося достовірне зниження рівнів глюкози крові, загального холестерину та ліпопротеїнів низької густини (ЛПНЩ). Значної динаміки рівнів ліпопротеїнів високої щільності та тригліцеридів не виявлено [21, 22]. Аналогічні результати отримано у дослідженні A.C. Schmidt, у якому також оцінювали гіпотензивну ефективність небівололу у 2838 пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом. Монотерапія небівололом у дозі 5 мг на добу була ефективна у 85% пацієнтів, що дозволило досягти достовірного зниження систолічного та діастолічного АТ, рівнів загального холестерину та ЛПНЩ, мікроальбумінурії та глікозильованого гемоглобіну [23].
У кардіологічній практиці актуальні й результати метааналізу трьох великих плацебоконтрольованих досліджень ефективності небівололу в осіб із нормальною та надмірною масою тіла [24]. Достовірне зниження діастолічного АТ було досягнуто при використанні небівололу в дозі не менше 2,5 мг на добу незалежно від маси тіла пацієнтів. При цьому достовірне зниження систолічного АТвідзначалося в осіб із нормальною масою тіла на фоні застосування небівололу в дозі не менше 5 мг/добу, а у хворих із надмірною масою тіла – не менше 2,5 мг/добу. Несприятливі метаболічні ефекти небівололу не зареєстровані в жодній із досліджуваних груп.
У рандомізованому дослідженні N. Cağlar та співавт. порівнювали вплив раміприлу та небівололу на гіпертрофію міокарда лівого шлуночка у хворих на АГ. Пацієнтам призначали раміприл 2,5 мг на добу або небіволол 5 мг на добу. При цьому для досягнення оптимального рівня АТ більшість пацієнтів отримували також тіазидні діуретики. Тривалість терапії склала 39 тижнів, причому наприкінці періоду спостереження рівень АТ у хворих, які отримували раміприл та небіволол, достовірно не відрізнявся. В обох групах було досягнуто зменшення індексу маси міокарда лівого шлуночка, проте у пацієнтів, які приймали небіволол, воно було вищим [25]. Інші дослідження [26, 27] також демонструють схожі результати.
Розглядаючи фармакокінетичний профіль небівололу, не можна не відзначити його високу біодоступність. Тривалий (12-19 годин) період напіввиведення препарату забезпечує можливість одноразового прийому на добу та тривалу антигіпертензивну ефективність.
Як правило, для досягнення гіпотензивного ефекту достатньо дози 5 мг на добу. Максимальна добова доза – 10 мг/добу. На сьогоднішній день проведено велику кількість досліджень, присвячених визначенню оптимальної дози. Результати досліджень продемонстрували хорошу переносимість небівололу, яку традиційно пов'язують із його вазодилатуючими властивостями [28–30].
Як показав аналіз результатів трьох плацебоконтрольованих досліджень за участю понад 1800 пацієнтів з артеріальною гіпертензією, терапія небівололом призвела до зниження систолічного АТ на 12,4 мм рт. ст.,діастолічного – на 11,1 мм рт. ст. При цьому найчастішим (7,3%) побічним ефектом був головний біль [30].
Цікаві й результати дослідження прихильності до лікування небівололом. Серед 173 200 хворих, які отримували бета-адреноблокатори, через 30 днів терапії низька прихильність до лікування склала близько 8% і була достовірно нижчою, ніж у пацієнтів, які приймали метопролол, карведилол і атенолол. Висока прихильність до лікування була найвищою серед пацієнтів, які отримували небіволол. Автори дослідження зробили висновок, що висока прихильність до терапії пов'язана з високою ефективністю і хорошою переносимістю препарату [29].
Особливий інтерес становлять результати дослідження M.P. Hermans, отримані при аналізі лікування 1468 хворих з артеріальною гіпертензією, яким небіволол призначали як у вигляді монотерапії, так і як компонент комбінованої терапії. Крім хорошого гіпотензивного ефекту застосування небівололу при всіх варіантах терапії призводило до покращення якості життя хворих, що було пов'язано з гарною переносимістю препарату [28].
Сьогодні будь-який практикуючий кардіолог може уявити безліч клінічних випадків тривалого застосування небівололу. Одним із найбільш показових клінічних спостережень хорошого ефекту небівололу є випадок пацієнта Б., 74 років, госпіталізованого до клініки кардіології УКБ №1 Першого Московського державного медичного університету ім. І.М. Сєченова зі скаргами на болі в області серця при ходьбі, а також часті (через день) підйоми АТ до 190/100 мм рт. ст. на тлі психоемоційного напруження. Підйоми артеріального тиску у пацієнта відзначалися протягом останніх п'яти років. Він приймав гіпотензивні препарати з гарним ефектом, але протягом останнього року часто змінював препарати та значно збільшував їхню дозу.Болі в серці виникали протягом останніх трьох місяців.
Лабораторні способи дослідження не виявили значних відхилень від референсних значень.
При проведенні трансторакальної ехокардіографії не виявлено значної клапанної патології, а також порушень локальної та глобальної скоротливості; виявлено помірну гіпертрофію лівого шлуночка.
Добове моніторування АТ продемонструвало явну необхідність заміни гіпотензивної терапії: середні значення АТ протягом доби склали 145 та 93 мм рт. ст., середня ЧСС – 85 за хвилину. Ступінь зниження систолічного (9%) та діастолічного (8%) АТ у нічний час недостатня. Вдень виявлено 47% підвищених значень АТ. Максимальні значення АТ у денний час склали 186 та 95 мм рт. ст., у нічний - 148 і 93 мм рт. ст.
Під час добової реєстрації електрокардіограми (ЕКГ) виявлено виражену тенденцію до синусової тахікардії (середня ЧСС – 84 за хвилину), часта (більше 3000 за добу) поліморфна одиночна шлуночкова екстрасистолія з періодами бі- та тригемінії, десять шлуночкових куплетів. Часті позначки пацієнта у щоденнику «ходьба» та «стрес» відповідали періодам стійкої горизонтальної депресії сегмента ST до 1,5 мм у моніторному відведенні II та періодам шлуночкової бігемінії.
Під час навантажувального тредміл-тесту при досягненні ЧСС вище 100 за хвилину зареєстрована стійка наростаюча горизонтальна депресія сегмента ST у відведеннях II, III, аVF, V4–6 до 2 мм, що супроводжувалася інтенсивними болями, що давлять в області серця та індукованою шлуночковою бігемінією.
Пацієнту проведена коронароангіографія, виявлено 80% стеноз правої коронарної артерії (ПКА) і 70% стеноз гілки тупого краю (ВТК). Було ухвалено рішення про імплантацію стентів в обидвістенозовані артерії. Однак через небажання пацієнта проводити реваскуляризацію ми мали можливість спостерігати динаміку АТ, ангінозних нападів та шлуночкової екстрасистолії на фоні прийому небівололу 5 мг на добу, Тромбо АСС 100 мг на добу та розувастатину 20 мг на добу протягом двох місяців.
За словами пацієнта, протягом усього періоду спостереження на тлі терапії небівололом суб'єктивно відзначалася виражена позитивна динаміка: ангінозні болі стали менш інтенсивними, виникали не частіше ніж один раз на тиждень при дуже інтенсивній та/або тривалій ходьбі. Під час добової амбулаторної реєстрації ЕКГ у звичному активному режимі середня ЧСС склала 58 ударів за хвилину, мінімальна – 49 за хвилину. Зареєстровано легку тенденцію до уповільнення атріовентрикулярної провідності в нічний годинник (PQ до 190 мс). Усього на тлі терапії небівололом відмічено 117 одиночних мономорфних шлуночкових екстрасистол без епізодів алоритмії. Періодів депресії сегмента ST не виявлено.
Повторний навантажувальний тест на фоні прийому небівололу проводили за попереднім протоколом (Mod Bruce). Результат тесту також був позитивним і супроводжувався болями, що давлять в області серця, однак і депресія сегмента ST в тих же відведеннях, і ангінозний напад виникли пізніше і були менш вираженими. У зв'язку з реєстрацією ішемічної динаміки ЕКГ та розвитком ангінозного нападу під час тесту навантаження пацієнт дав згоду на проведення стентування. Проведено імплантацію стентів у ПКА та ВТК. Пацієнта було виписано зі стаціонару з діагнозом «ішемічна хвороба серця: стенокардія напруги 2-го функціонального класу. Стан після імплантації стентів Cypher у ПКА та ВТК. Порушення серцевого ритму: поодинока шлуночкова екстрасистолія. Гіпертонічна хвороба стадії II, 3-го ступеня підвищення,дуже високий ризик. Гіперхолестеринемія. Виразкова хвороба дванадцятипалої кишки у фазі ремісії».
Спостереження пацієнта Б. продовжується протягом останніх п'яти років. Протягом місяця після реваскуляризації нам вдалося знизити дозу небівололу до 2,5 мг на добу. Під час контрольних добових реєстрацій ЕКГ значних порушень серцевого ритму встановлено. При контрольних тестах навантаження (один раз на шість місяців) ішемічної динаміки ЕКГ не виявляється, ангінозні болі не рецидивують. Згідно з результатами самостійних регулярних вимірювань та контрольних добових моніторувань АТ, в даний час досягнуто гарного гіпотензивного ефекту небівололу. Пацієнт відзначає рідкісні (не частіше ніж один раз на місяць) підйоми АТ до 160/100 мм рт. ст., як правило пов'язані з вираженою психоемоційною напругою.