Взаємодії клопідогрелю та аторвастатину не виявлено
No clinically meaningful interaction протягом coadministration of clopidogrel and atorvastatin has been found
Статини - засоби, що збільшують тривалість життя хворих на коронарну хворобу серця (тобто зменшують ймовірність смерті від будь-якої причини). Клопідогрель - антитромбоцитарний агент, при тривалому застосуванні явно не поступається ефективності аспірину, але більш, ніж на порядок перевищує його за вартістю. Комбінування клопідогрелю і аспірину супроводжується зменшенням числа інфарктів міокарда, що розвиваються, але впливу на смертність від КХС, не кажучи вже про загальну смертність, у проведених дослідженнях не виявлено. Застосування клопідогрелю, як і іншого тієнопіридину тіклопідину, визнано доцільним для попередження гострих тромботичних ускладнень черезшкірних коронарних втручань.
Клопідогрель є проліками. Він піддається обміну у печінці, у результаті якого утворюються кілька метаболітів. На АДФ рецептор діє не сам клопідогрель, а один із цих метаболітів. Вважається, що у людини активації клопідогрелю необхідний цитохром Р450 (CYP) 3A4. Цей же фермент бере участь в обміні ряду ліпофільних ліків, сприяючи їх перетворенню на гідрофільні форми для полегшення виведення нирками. До цих ліків входить і представник групи статинів аторвастатин. Висловлено припущення, що аторвастатин має більшу спорідненість до ферменту і знаходиться у печінці у більших концентраціях, ніж клопідогрель. Відповідно, конкуренція при одночасному застосуванні цих ліків може призвести до послаблення основної (антитромбоцитарної) дії клопідогрелю. За кордоном проблема має практичний додаток, оскільки черезшкірні коронарні втручання, компонентом антитромботичного.супроводи яких є тієнопіридинами, часто виконуються у людей, які вже приймають аторвастатин. У зв'язку з цим клінічне значення можливої взаємодії серйозно обговорюється та піддається ретельному дослідженню.
Крім проблеми ймовірного зменшення дії клопідогрелю, існує і проблема нейтралізації ефекту аторвастатину. Перша досить широко вивчається з двох причин – по-перше, не потрібно тривалого періоду спостереження, по-друге, є сурогатний маркер дії клопідогрелю – різні функціональні тести тромбоцитів. Друга ще довго залишатиметься невирішеною, оскільки потребує тривалого спостереження, а спеціальні дослідження мало ймовірні.
В Україні піднесення проблеми взаємодії клопідогрелю та аторвастатину набуває потворних форм (аж до тверджень, що "хворим не потрібні статини, адже Плавікс замінює всі, а статини йому тільки заважають"). Підґрунтям цього є побоювання торгових представників, що хворий не зможе (не захоче) витрачати гроші на 2 дорогі препарати, і в кращому випадку прийматиме лише один із них.
Відсутність несприятливої клінічної взаємодії клопідогрель-аторвастатин за даними вторинного аналізу рандомізованого плацебо-контрольованого випробування клопідогрелю[1]
Передумови. Повідомляється, що статини, які первинно обмінюються цитохромом Р450 3А4 (CYP 3A4), зменшують перетворення клопідогрелю на активний метаболіт, таким чином послаблюючи гальмування агрегації тромбоцитів ex vivo. Однак оцінка клінічного значення такої взаємодії не здійснювалася.
Методи та результати.Дослідження "Клопідогрель для зменшення подій під час спостереження" (CREDO) було подвійним сліпим плацебо контрольованим рандомізованимвипробуванням, в якому порівнювалися наступні схеми застосування клопідогрелю: з попереднім прийомом 300 мг до черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) та наступним прийомом протягом 1 року в дозі 75 мг/добу (група клопідогрелю), та без попереднього (до процедури) застосування клопідогрелю прийомом цього препарату протягом 1 місяця після заздалегідь запланованого (“планового” – elective) ЧКВ (група контролю). Усі хворі отримували аспірин. Первинною кінцевою точкою було настання однієї з наступних подій смерті, інфаркту міокарда та інсульту. Ми виконали post hoc [ретроспективний] аналіз, щоб оцінити клінічну ефективність одночасного застосування клопідогрелю та статину. Залежно від характеристик статинів, що використовувалися у вихідному стані, хворі були розділені на приймали препарати, які піддавалися обміну переважно CYP 3A4 (аторвастатин, ловастатин, симвастатин, і церивастатин) (CYP 3A4 MET), та приймали інші статини (правастатин, флувастатин) -CYP 3A4 MET). З 2116 включених хворих 1001 отримували CYP 3A4 MET та 158 - non-CYP 3A4 MET статини. При розгляді всіх хворих разом частота первинних точок була достовірно меншою у групі клопідогрелю (8.5% проти 11.5%, відносне зменшення ризику 26.9%, р=0.025). Таким же перевага клопідогрелю була і у тих, хто приймав статини, незалежно від того, чи були це CYP3A4-MET або non-CYP3A4-MET препарати (відповідно 7.6% клопідогрель, 11.8% контроль, відносне зменшення ризику 36.4%, 95% ДІ7.9). р=0.03, і 5.4% клопідогрель, 13.6% контроль, RRR 60.6%, 95% ДІ від -23.9 to 87.4; р=0.11). Частота подій за 1 рік у хворих, які отримували аторвастатин або правастатин, була однаковою (рис. 1, 2). Крім того, одночасне застосування зі статинами не позначилося на частотахвеликих та дрібних кровотеч.
Висновок.Хоча тестування ex vivo дозволило висловити припущення про потенційну негативну взаємодію з клопідогрелем одночасно застосовуваних статинів, що обмінюються CYP3A4, воно не проявилося клінічно за даними виконаного post hoc аналізу плацебо контрольованого випробування.
Відсутність взаємодії між аторвастатином або іншими статинами та клопідогрелем[2]
Передумови.Дані деяких, але не всіх, виконаних ретроспективно аналізів дали підставу припустити, що антитромбоцитарна дія клопідогрелю може гальмуватися аторвастатином. Ми зробили спробу вирішення цього питання шляхом серійних вимірювань 19 характеристик тромбоцитів з використанням загальноприйнятої агрегометрії, експрес-аналізаторів та потокової цитометрії.
Методи.Дослідження взаємодії між аторвастатином і клопідогрелем (interaction study) було проведено у хворих, що піддавалися стентуванню коронарних артерій. Всі хворі (n=75) протягом не менше одного тижня щодня приймали 325 мг аспірину та безпосередньо перед імплантацією стенту – 300 мг клопідогрелю. Частину хворих приймали або аторвастатин (n=25), або будь-який інший статин (n=25), або не приймали статинів (n=25), як мінімум, протягом 30 днів до стентування. Основною кінцевою метою дослідження було порівняння маркерів активності тромбоцитів між групами, що вивчаються, через 4 і 24 години після прийому клопідогрелю.
Результати.У вихідному стані у хворих із груп, які приймали статини, відзначалася знижена агрегація тромбоцитів та ослаблена експресія на тромбоцитах рецептора до тромбіну, що активується G-протеїн пов'язаною протеазою (PAR-I). Значних відмінностей у виміряних характеристиках станутромбоцитів між досліджуваними групами через 4 та 24 години після прийому клопідогрелю не виявлено, за винятком нижчої колаген-індукованої агрегації тромбоцитів (через 24 год.) та постійно зниженої експресії PAR-I у хворих, які приймали будь-який статин.
Висновок.Статини в цілому, і аторвастатин зокрема, не впливають на здатність клопідогрелю гальмувати функцію тромбоцитів у хворих, які піддані стентуванню коронарних артерій. Отримані в даному дослідженні проспективні дані дозволяють припускати, що статини можуть інгібувати тромбоцити безпосередньо через поки що невідомі механізми, ймовірно пов'язані з регуляцією рецепторів PAR-I.
Аторвастатин не впливає на антитромбоцитарну активність клопідогрелю при одночасному з ним застосуванні протягом 5 тижнів у хворих на гострі коронарні синдроми[3]
Передумови.Антитромбоцитарний ефект клопідогрелю може бути ослаблений одночасним застосуванням ліпофільних статинів. Ми зробили дослідження, щоб з'ясувати, чи вплине одночасне застосування аторвастатину протягом 5 тижнів у хворих на гострі коронарні синдроми на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.
Методи та результати.Сорок п'ять хворих з гіперхолестеринемією були включені в дослідження під час першого епізоду ГКС. Хворих рандомізували до 10 мг аторвастатину (n=21) або 40 мг правастатину (n=24). Тридцять хворих, які були піддані черезшкірному коронарному втручанню (ЧКВ), отримали навантажувальну (ударну) дозу клопідогрелю (375 мг), а потім 75 мг на добу, принаймні, протягом 3 місяців. В інших 15 хворих, які відмовилися від ЧКВ, клопідогрель не застосовувався. Крім того, було включено 8 хворих, у яких під час першого епізоду ГКС відзначаласянормоліпідемія. Ці хворі отримували лише клопідогрель. У вихідному стані (в межах 30 хв після надходження) і через 5 тижнів визначали рівні розчинного ліганду до CD40 (CD40L), агрегацію тромбоцитів, індуковану аденозин 5 дифосфатом або пептидом, що активує рецептор до тромбіну, а також поверхневу ес. Ні аторвастатин, ні правастатин не мали достовірного впливу на гальмування активації тромбоцитів, що викликається клопідогрелем (Рис. 3). Клопідогрель у свою чергу не діяв на терапевтичну активність аторвастатину.
Висновок.У хворих на гострий коронарний синдром одночасне застосування аторвастатину протягом 5 тижнів не впливає на ефективність (вираженість) антитромбоцитарної дії клопідогрелю.