Застосування антигістамінних препаратів
Важлива роль гістаміну у патогенезі більшості алергічних захворювань зумовлює широке використання антагоністів Н1-рецепторів гістаміну як протиалергічні засоби. Про сучасні підходи до вибору та особливості застосування цих препаратів розповідають завідувачка кафедри клінічної алергології РМАПО проф. Людмила Олександрівна ГОРЯЧКІНА та доц., канд. мед. наук Олена Володимирівна ПЕРЕДКОВА. Антигістамінні препарати - лікарські засоби, дія яких опосередковується їх взаємодією з рецепторами гістаміну на клітинах та різних тканинах. Дія антагоністів має оборотний характер. Багато антигістамінних засобів можуть викликати седацію, порушення психомоторної функції та погіршення якості життя.
Деякі терміни, які у літературі, мають різні значення, тому нижче даються їх визначення.
Седація - сонливість та порушення психомоторної функції. Цей термін не слід використовувати для опису терапевтичних ефектів препаратів, які покращують сон, що зменшують тривогу та збудження.
Сонливість – суб'єктивне відчуття.
Порушення психомоторної функції - об'єктивні ознаки зниження або відсутності певних фізичних чи розумових здібностей (здатність до керування автомобілем або керування складною технікою).
Прийнято розділяти АГЛС на седативні, або І покоління (класичні), і неседативні, або ІІ покоління.
АГЛС І покоління:
Етаноламіни (дифенілгідрамін, дименгідринат, доксиламін, клемастин, карбеноксамін, фенілтолксамін, дифенілпералін);
Фенотіазини (прометазин, диметотіазин, оксомемазин, ізотипендил, тримепразин, олімемазин);
Етилендіаміни (трипеленамін, піраламін, метерамін, хлоропірамін, антазолін);
Алкіламіни (хлорфенірамін,бромфенірамін, трипролідин, диметинден);
Піперазини (циклізин, гідроксизин, меклізин, хлорциклізин);
піперидини (ципрогептадин, азатадин);
Хінуклідини (квіфенадін, секвіфенадін).
Фармакологічні ефекти АГЛС І покоління
1. Антигістамінна дія (блокада Н1-гістамінових рецепторів та усунення ефектів гістамінів).
2. Антихолінергічна дія (зменшення екзокринної секреції, підвищення в'язкості секретів).
3. Центральна холінолітична активність (седативна, снодійна дія).
4. Посилення дії депресантів ЦНС.
5. Потенціювання ефектів катехоламінів (коливання АТ).
6. Місцево-анестезуюча дія.
Н1-антагоністи I покоління мають переваги у таких випадках:
1. Купірування гострих алергічних реакцій, коли потрібне парентеральне введення ЛЗ.
2. Лікування сверблячих дерматозів (атопічного дерматиту, екземи, хронічної рецидивуючої кропив'янки та ін.). Болісний свербіж шкіри нерідко буває причиною безсоння і зниження якості життя. У цих випадках виявляється корисним седативний ефект антигістамінних препаратів І покоління.
3. Премедикація перед діагностичними та хірургічними втручаннями для попередження вивільнення гістаміну неалергічного генезу.
4. Симптоматична терапія гострих респіраторних вірусних інфекцій (місцеве та пероральне призначення у складі комбінованих препаратів). Усувають свербіж у носі, чхання.
5. Холінергічна кропив'янка.
Показання для застосування Н1-антагоністів I покоління.
1. Алергічні захворювання: сезонний алергічний риніт, кон'юнктивіт; цілорічний алергічний риніт, кон'юнктивіт; гостра кропив'янка та набряк Квінке; хронічна рецидивнакропив'янка; харчова алергія; лікарська алергія; інсектна алергія; атопічний дерматит.
2. Підвищена чутливість неалергічного генезу, спричинена гістаміналіберацією або профілактичне застосування при введенні лібераторів гістаміну (реакція на рентгеноконтрастні засоби, декстрани та ін.).
4. Блювота вагітних.
5. Вестибулярні розлади.
6. Простудні захворювання (ГРВІ).
Класичні Н1-антагоністи можуть викликати: снодійний ефект, порушення координації, млявість, запаморочення, зниження здатності концентрувати увагу, що пов'язане з проникненням препаратів через гематоенцефалічний бар'єр та блокадою Н1-рецепторів у ЦНС, чому сприяє їхня ліпофільність. Відома протиблювотна дія АГЛС (етаноламінів), яка пов'язана як з Н1-антагоністичною дією, так і частково з холінолітичною та седативною активністю. Цей ефект АГЛС використовується з лікувальною метою. При прийомі Н1-антагоністів I покоління можливі побічні явища з боку травної системи (підвищення або зниження апетиту, нудота, блювання, пронос, неприємні відчуття в епігастральній ділянці). Деякі препарати мають місцево-анестезуючі властивості. У поодиноких випадках можлива кардіотоксична дія (подовження інтервалу QT).
Протипоказання до застосування АГЛЗ І покоління
1. Робота, що вимагає психічної та рухової активності, уваги.
2. Захворювання: бронхіальна астма, глаукома, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки зі стенозуючими явищами в пілоричній та дуоденальній ділянці, аденома передміхурової залози, затримка сечовипускання, серцево-судинні захворювання.
3. Не можна застосовувати разом із заспокійливими, снодійними препаратами, інгібіторами МАО,протидіабетичними засобами та алкоголем.
АГЛС І покоління потенціюють антихолінергічну дію М-холіноблокаторів, синтетичних протисудомних препаратів, нейролептиків, трициклічних антидепресантів, інгібіторів МАО, засобів для лікування паркінсонізму.
АГЛС I покоління посилюють центральну депресивну дію гіпнотичних засобів (загальних анестетиків), седативних та снодійних засобів, транквілізаторів, нейролептиків, анальгетиків центральної дії, алкоголю.
АГЛС ІІ покоління:
Піперидини (терфенадін, фексофенадин);
Піперидин-імідазоли (астемізол, норастемізол *);
Азатидини (лоратадин, дезлоратадин);
Ці препарати мають низку переваг: у т.ч. у терапевтичних дозах вони не мають антагоністичної дії по відношенню до таких медіаторів, як ацетилхолін, катехоламіни, дофамін, і внаслідок цього не викликають багатьох побічних ефектів, властивих препаратам I покоління.
Безперечними перевагами АГЛС II покоління є також: високі специфічність та спорідненість до Н1-рецепторів; швидкий початок дії; достатня тривалість антигістамінного ефекту (до 24 год); відсутність блокади інших типів рецепторів; непрохідність через гематоенцефалічний бар'єр у терапевтичних дозах; відсутність зв'язку абсорбції препаратів із прийомом їжі (крім астемізолу); відсутність тахіфілаксії.
АГЛС II покоління добре всмоктуються із ШКТ, пік концентрації у крові досягається через 2 години. Більшість АГЛС II покоління, за винятком фексофенадину та цетиризину, піддаються печінковому метаболізму ізоферментом CYP 3A4 системи цитохрому Р450 з утворенням активних сполук. Виведення препаратів та їх метаболітів здійснюється через печінку та нирки. При порушенні функції печінкиконцентрації препаратів у крові підвищуються. Період напіввиведення АГЛЗ із віком збільшується. Максимальний ефект антигістаміну спостерігається через кілька годин після досягнення піку концентрації препарату в крові.
Показання для застосування АГЛС II покоління
1. Сезонний алергічний риніт, кон'юнктивіт.
2. Цілорічний алергічний риніт, кон'юнктивіт.
3. Сверблячі дерматози (гістамінопосередковані: кропив'янка, набряк Квінке, атопічний дерматит).
Вивчається можливість використання АГЛС ІІ покоління у лікуванні бронхіальної астми. Це зумовлено очевидною роллю гістаміну у розвитку нападу ядухи при цьому захворюванні; відсутністю побічних ефектів, що обмежують їх застосування при бронхіальній астмі (не викликають сухості слизових оболонок та погіршення відходження в'язкого мокротиння) та з високою спорідненістю з Н1-рецепторами. Проте оцінки результатів застосування АГЛС ІІ покоління у лікуванні бронхіальної астми суперечливі.
Применение АГЛС II поколения в клинической практике позволило установить наличие у терфенадина и астемизола аритмогенной активности, которая проявляется удлинением интервала QT на ЭКГ, появлением двунаправленной веретенообразной желудочковой экстрасистолии (синдром пируэта — “torsade de pointes”), атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучка Гиса. Надмірне накопичення в крові вихідних сполук (терфенадину, астемізолу) може обумовлювати кардіотоксичні ефекти.
Фактори ризику, що спричиняють збільшення концентрації препарату в крові: передозування, порушення функції печінки, зловживання алкоголем, антибіотики – макроліди (еритроміцин, кларитроміцин, тролеандоміцин), протигрибкові препарати (флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, міконазол).
Чинники ризику, що сприяютьзбільшення інтервалу QT: електролітні порушення, захворювання серця (ішемія, міокардити, кардіоміопатії), протиаритмічні препарати (хінідин, соталол, дизопірамід), психотропні засоби (фенотіазини, трициклічні та тетрациклічні антидепресанти), антибактеріальні засоби (еритроміцин, пентамідин) протигістамінні засоби (астемізол, терфенадин, ебастин). Відомі аритмогенні дії терфенадину та астемізолу послужили підставою для відмови у перереєстрації в ряді країн та вилучення їх з аптечної мережі.
Протипоказання до застосування АГЛЗ ІІ покоління
1. Індивідуальна нестерпність.
2. Вагітність та лактація.
У клінічній практиці широко використовуються топічні АГЛС (ацеластин, лівокабастін) у вигляді очних крапель та назального спрею. Застосування цих препаратів рекомендовано при легких формах захворювання, обмежених одним органом (риніт, кон'юнктивіт) або “за потребою” на фоні лікування іншими препаратами.
При місцевому застосуванні концентрація препарату в крові нижча за ту, яка здатна викликати системну дію, чим пояснюється відсутність побічних ефектів. Левокабастін виводиться на 70% із сечею, у зв'язку з чим його не слід призначати пацієнтам із порушенням функції нирок.
Експерти Європейської академії алергології та клінічної імунології сформулювали рекомендації щодо безпечного застосування антигістамінних засобів:
1. Не можна перевищувати запропоновану інструкцією дозу АГЛЗ.
2. Уникати призначення препаратів, які конкурують з АГЛЗ за печінковий метаболізм при застосуванні АГЛС, що залучають до метаболізму систему цитохрому Р450.
3. АГЛС необхідно з обережністю призначати хворим із захворюваннями печінки та порушеннями серцевого ритму(подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія, атріовентрикулярні блокади). У цієї групи пацієнтів слід віддавати перевагу препаратам, які неметаболізуються в печінці (фексофенадин, дезлоратадин**).
Таким чином, АГЛС (системної дії та топічні), як і раніше, відіграють провідну роль у лікуванні алергічних захворювань.