Жовчнокам’яна хвороба, холецистектомія та рак кишечника
Вивчення можливого взаємозв'язку між жовчнокам'яною хворобою та злоякісними ураженнями кишечнику було предметом пильної уваги дослідників протягом багатьох років. Дослідження в різних популяціях не дозволили підтвердити роль ЖКБ у збільшенні ризику злоякісних новоутворень, за винятком раку жовчного міхура і жовчних шляхів. В окремих повідомленнях вказується про слабкий зв'язок між попередньою жовчнокам'яною хворобою, холецистектомією та частотою розвитку раку проксимального відділу товстої кишки.
Значно більше робіт присвячено вивченню зв'язку холецистектомії та колоректального раку. Передбачалося, що після холецистектомії кишки, що постійно виливаються в просвіт, кон'юговані первинні жовчні кислоти більшою мірою піддаються впливу анаеробної кишкової мікрофлори у зв'язку з часто супутнім синдромом надлишкового бактеріального росту, що може призводити до збільшення утворення канцерогенів. Так, у двох метааналізах повідомлено про збільшений ризик колоректального раку вулиць, які перенесли холецистектомію. Обидва дослідження показали, що ризик колоректального раку вищий у правому відділі товстої кишки, а також у жінок.
Пізнішими епідеміологічними дослідженнями встановлено залежність між холецистектомією та частотою раку кишечника. Згідно з дослідженнями, проведеними у Швеції за допомогою регістру стаціонарних хворих, протягом 33 років (з 1965 по 1997 рр.) спостерігали 278 460 пацієнтів, які перенесли холецистектомію до подальшого розвитку раку. За нашими даними, серед 1382 хворих ЖКБ, які перебували на обстеженні у відділенні патології жовчних шляхів Центрального науково-дослідного інституту за допомогою стандартизованого коефіцієнта захворюваностігастроентерології, рак товстої кишки був у 10 випадках (0,72%), Серед 34 пацієнтів з раком товстої кишки 50% випадків склали пацієнти з різними стадіями ЖКБ (35% з холецистолітіазом та 15% з гіперехогенною суспензією у жовчному міхурі), 3 – хронічним холециститом, 10% – з різними формами холестерозу жовчного міхура і лише у 5% патології у жовчному міхурі виявлено не було.
П.П. Крилов та співавт. спостерігали 120 хворих на колоректальний рак (КРР), з них у 3 (5 (30%) діагностований холелітіаз). a IV стадії - у 50% випадків Ці дані дозволяють припускати, що основною причиною утворення жовчних каменів у хворих на рак товстої кишки є порушення ЕГЦ жовчних кислот. термін хвороби недостатній на формування жовчних каменів.
Однак у двох італійських дослідженнях, що включають 3533 випадки колоректального раку та 7062 хворих, які склали контрольну групу, не встановлено взаємозв'язку холецистектомії з ризиком KPP.
В останні роки робляться спроби знайти взаємозв'язок між холецистектомією та аденомою товстої кишки. Передбачається, що холецистектомія може прискорити трансформацію аденоматозних поліпів у рак. Висловлюється думка, що холецистектомія також провокує розвиток аденом, тим самим збільшуючи ризик КРР.
Передбачається, що посилення проліферативної активності епітелію товстої кишки обумовлено токсичним впливом жовчних кислот на епітеліальні клітини товстої кишки, внаслідок чого відбувається збільшення проникності слизової оболонки та посилення десквамації клітинепітелію. Експериментальними дослідженнями встановлено підвищення концентрації жовчних кислот у слизовій оболонці товстої кишки при карциномі, спричиненій азоксиметаном у щурів. Крім того, в японському дослідженні ще в 1979 р. було визначено пряму залежність між концентрацією жовчних кислот у калі та розвитком колоректальних карцином.
Ці дані дали серйозну підставу припускати, що активація проліферативних процесів під впливом жовчних кислот може становити основу канцерогенезу після холецистектомії. У зв'язку з цим на вивчення проліферативної активності доброякісних і злоякісних епітеліальних пухлин товстої кишки покладалися великі надії як на об'єктивний маркер, здатний відображати особливості перебігу пухлинної патології або можливість розвитку раку. Незважаючи на те, що індекс проліферативної активності слизової оболонки товстої кишки як в нормі, так і при патології коливається в досить широкому діапазоні, вважається, що при нормальній слизовій оболонці він варіюють в межах 14 -26%, аденомах - 25-34%, аденокарциномах - 38-78%. Більшість дослідників сходяться на думці про наростання проліферативної активності епітелію товстої кишки в ряді: нормальна слизова оболонка → аденома → аденокарцинома.
Отже, наявність підвищеної швидкості проліферації товстокишкового епітелію, обумовленої впливом жовчних кислот, може відігравати важливу роль у розумінні процесів канцерогенезу у товстій кишці після холецистектомії. У цьому плані особливий інтерес представляє дослідження М.В. Галицького та співавт., які відзначили статистично достовірне збільшення експресії маркера проліферації Ki-67 в епітелії незміненої слизової оболонки товстої кишки у хворих, які перенесли холецистектомію з приводу жовчнокам'яної хвороби (табл. 12.11).
Автори показали, що маркер апоптозу р53 в епітелії незміненої слизової оболонки товстого кишки у хворих після холецистектомії експресується з такою ж частотою, як і у хворих із збереженим жовчним міхуром (табл. 12.12).
У групі хворих із збереженим жовчним міхуром частота апоптозу в тканині аденом практично не змінювалася, проте до тканини аденокарцином апоптозу не було в одному випадку. У хворих після холецистектомії частота апоптозу у тканині аденом суттєво збільшувалася, і навіть у тканині аденокарцином апоптоз був у 30,8% випадків (рис. 12.27).
Ці результати мають важливе клінічне значення, оскільки показали, що у хворих із збереженим жовчним міхуром при розвитку неопластичного процесу в слизовій оболонці товстої кишки на фоні посилення проліферативної активності епітеліальних клітин не спостерігається посилення апоптозу, а злоякісний процес супроводжується повним придушенням апоптозної активності клітин. У той час як у хворих з віддаленим жовчним міхуром при розвитку неопластичного процесу у слизовій оболонці товстої кишки посилення проліферативної активності епітеліальних клітин супроводжується посиленням апоптозу у клітинах доброякісних пухлин та збереженням апоптозної активності у клітинах аденокарцином.
Ці результати потребують пояснення. Як відомо, експресія маркера апоптозу р53 у тканині злоякісної пухлини є сприятливим прогностичним ознакою. Збереження механізму апоптозу в новоутвореннях товстої кишки у хворих, які перенесли холецистектомію, компенсує більш виражене посилення проліферативної активності та дозволяє розраховувати на порівняно сприятливий перебіг захворювання та кращий прогноз.
Імуноморфологічні дослідження та комп'ютерна плоїдометріятакож підтверджують порушення процесів проліферації та апоптозу у слизовій оболонці товстої кишки у хворих після холецистектомії. Середні показники плідності ядер епітеліоцитів у різних відділах товстої кишки варіюють від 2,0 ± 0,06 с у сліпій кишці до 3,9 ± 0.9 с у поперечно-ободовій кишці.
Таким чином, порушення балансу між токсичними та нетоксичними жовчними кислотами, особливо при активації «рецепторів смерті» на поверхні клітини, сприяє пошкодженню клітини.
Інтерес представляють дані, що свідчать про вплив солей жовчних кислот на різні популяції клітин, у тому числі на ракові клітини ободової кишки. Виявилося, що ракові клітини, які, як відомо, є апоптозостійкими, показали виражений апоптозний ефект на деоксихолеву кислоту концентрації 100-500 мМ. У той час як навіть у концентрації 1000 мМ деоксихолева кислота не викликала апоптозного ефекту щодо епітелію товстої кишки.
Таким чином, дані епідеміологічних досліджень, динамічного клінічного спостереження, морфологічних досліджень свідчать про розбалансування процесів проліферації та диференціювання колоноцитів, які є важливою ланкою у розвитку новоутворень товстої кишки. Незважаючи на суперечливі результати досліджень, є багато свідчень, що вказують на можливість жовчних кислот впливати на процеси проліферації та апоптозу і тим самим брати участь у розвитку неопластичних процесів у товстій кишці. Ми вважаємо, що подібні результати не можна ігнорувати і вважаємо за можливе включити ЖКБ до групи захворювань, що підвищують ризик злоякісних уражень кишечника. У зв'язку з цим хворим ЖКБ показано ретельніше обстеження кишечника з метою виключення злоякісного ураження.Особливої актуальності ця проблема набула у зв'язку з широким впровадженням у клінічну практику лапароскопічної холецистектомії. Недостатнє обстеження хворих перед операцією призводить до збільшення випадків недіагностованого раку товстої кишки. Незважаючи на те, що стандарти ведення хворих після холецистектомії не розроблені, слід дотримуватися онкологічної настороженості при спостереженні за хворими та у віддалений період. Можна вважати, що узагальнення результатів гігантської кількості холецистектомій, що виробляються у світі, дозволить найближчим часом накопичити необхідний досвід та дати чіткі рекомендації щодо зниження ризику розвитку неопластичних процесів у кишечнику.