Журнал ЗПСШ 4 номер 1994 рік
Тривале супресивне лікування рецидивуючого генітального герпесу ацикловіром. Дані за 5 років
Голдберг Л.Х., Кауфман Р., Кіртц Т.О., Конант М.А., Ерон Л.Дж., Батенхорст РЛ., Бун Ж.С. (1)
ПАЦІЄНТИ І МЕТОДИ
РЕЗУЛЬТАТИ
Характеристика пацієнтів/демографія/анамнез
У Табл. 1 наведено характеристику пацієнтів, які брали участь у дослідженні протягом перших 5 років. Наведено медичні показання для припинення участі в експерименті. Більшість випадків вибуття пацієнтів пов'язані з адміністративними причинами (небажання чи неможливість продовжувати участь у дослідженні). Найчастішою причиною для припинення терапії за медичними показаннями була вагітність або бажання завести реоєнка, що відображається у значній перевазі жінок серед тих, що вибули з дослідження, протягом цих років.
Таблиця 1. Пацієнти-учасники
Включені у дослідження
Пройшли повний курс лікування
Вибули з адміністративних причин (небажання або неможливість продовжувати лікування), кількість (%)
Вибулі за медичними показаннями
Вагітність/бажання завести дитину
Бажання проведення епізодичного лікування
Ускладнення, пов'язані з ВІЛ
Демографічні показники та анамнестичні характеристики були ідентичними в обох досліджуваних групах (табл. 2). Також не спостерігалося значної різниці у цих показниках у пацієнтів, які повністю пройшли 5-річний курс лікування, та у пацієнтів, які вибули з дослідження раніше цього терміну.
Наведено результати дослідження лише однієї групи пацієнтів, які повністю отримали 5-річний курс терапії, навіть у тих випадках, коли наведено результати попередніх років. Це дозволяє провести більш точнуоцінку результатів у популяції з часом. Результати дослідження у двох групах, які отримували різне лікування, поєднуються, починаючи з 1-го року дослідження (супресивне або епізодичне - надалі позначаються S5 та E1S4 відповідно).
Таблиця 2. Демографічні показники та характеристика захворювання
Включені у дослідження (n=1146)
Завершили 5-річний курс (n=389)
Середній вік на початок дослідження, роки
Середня кількість рецидивів за рік перед початком експерименту
Тривалість хвороби до початку експерименту, роки
S – супресивна терапія протягом 1-го року; Е, епізодична терапія протягом 1-го року; E1S4, епізодична терапія протягом 1-го року та супресивна терапія з 2-го по 5-й; S5, супресивна терапія з 1-го до 5-го року.
Хибні продромальні симптоми
Розвитку рецидиву генітального герпесу зазвичай передує поява продромальних симптомів, таких як оніміння, пульсації та/або почуття поколювання. Продромальні симптоми значною мірою зумовлюють стан дискомфорту, що у багатьох пацієнтів передує рецидиву захворювання. Хибні продромальні симптоми (симптоми виникнення рецидиву без будь-яких шкірних проявів) зазвичай розвиваються у пацієнтів із рецидивним генітальним герпесом. Кількість пацієнтів, у яких спостерігалися помилкові продромальні симптоми протягом 5 років, становила 78, 55, 44, 33 та 35% відповідно. Частота виникнення продромальних симптомів у кожного пацієнта протягом року також знижувалася під час дослідження. Середня частота появи продромальних симптомів у кожного пацієнта знижувалася від 6 на першому році дослідження до 3 на 4-5 роках дослідження.
Лікування підвищеними дозами ацикловіру
ПротягомПершого року дослідження було зазначено, що 34 (5,7%) пацієнта з 596 неадекватно реагують на прийом ацикловіру у призначених дозах (по 400 мг двічі на день). На 2-му році дослідження схема лікування була скоригована у бік збільшення добової дози ацикловіру (до 800 мг двічі на день) у пацієнтів, які вважалися резистентними до препарату (12 і більше рецидивів, тривалі рецидиви, тривале існування продромальних симптомів). Усього після зміни схеми лікування підвищені добові дози ацикловіру отримували 34 пацієнти. Протягом 4-го року 3,3% пацієнтів (16 із 481) отримували підвищені добові дози ацикловіру. Всі ці пацієнти, крім чотирьох, отримували ацикловір у дозі 1600 мг/день, і у всіх пацієнтів, крім двох, спостерігалася хороша ефективність препарату. 8 пацієнтів отримували ацикловір у підвищених дозах протягом 3 років. Періодично різними дослідниками описуються випадки, коли потрібно проводити лікування пацієнтів високими дозами ацикловіру.
Лабораторне обстеження
Для клінічної лабораторної діагностики (лейкоцити, креатинін, білірубін, АсТ, АлТ, лужна фосфатаза сироватки крові) щокварталу отримували проби крові та сечі. Значних змін у показниках лабораторного обстеження 390 пацієнтів протягом 5 років не було виявлено. Кількість пацієнтів зі зниженою кількістю лейкоцитів та підвищеними рівнями креатиніну, білірубіну, печінкових ферментів була однаковою у різних групах і не змінювалась у ході дослідження. Аналізи сечі були без особливостей. У окремих пацієнтів іноді траплялися змінені лабораторні показники. В основному це були поодинокі випадки, які вирішувалися спонтанно, незважаючи на продовження супресивної терапії.
Побічні реакції
Найбільш частими побічними реакціями вУ ході 5-річного дослідження були головні болі (5 випадків), кандидозний вагініт (4), фарингіт (3), парестезії (2) та інфекційні захворювання сечостатевого тракту (2). Найбільш частими побічними ефектами на 4-му році дослідження були кандидозний вагініт (4 випадки), головний біль (3), інфекційні захворювання сечостатевого тракту (3). спастичні болі в животі (3), неспецифічні болі (2), свербіж (2) та парестезії (2). Всі інші побічні реакції відзначалися лише у вигляді поодиноких випадків на 4-5 роках дослідження. У Табл. 5 представлені найчастіші побічні реакції з початку дослідження. Нудота описана у 4,8% пацієнтів, які отримували супресивну терапію, та у 2,4% пацієнтів, які отримували епізодичне лікування на першому році дослідження. Після закінчення першого року дослідження кількість пацієнтів, які пред'являли скарги на нудоту, знизилася менш ніж до 1%. Інших відмінностей між пацієнтами, які отримували щоденну супресивну терапію ацикловіром, та пацієнтами, які отримували епізодичне лікування, не виявлено. З часом частота та вираженість побічних реакцій знижується. Після першого року супресивної терапії будь-які побічні реакції відзначаються менш ніж у 2% пацієнтів.
Таблиця 5. Побічні реакції*
Е – епізодична терапія протягом 1-го року; S – супресивна терапія протягом 1-го року. • Відсоток стосується лише жінок.
Протягом перших 2 років дослідження 27 пацієнтів (2%) припинили лікування за медичними показаннями. До них відносяться вагітність, респіраторні інфекції, стафілококова септицемія, смерть від вогнепальної рани, а також синдром хронічного імунодефіциту. Можливими побічними ефектами, що викликали припинення лікування у цьому періоді, були діарея (3), нудота (1), алопеція (1) та запаморочення (1).
Протягом 4 року 4 пацієнти вибули з дослідження внаслідок виражених побічних реакцій. До них відносяться сильні головні болі, тяжкий шлунково-кишковий розлад, виражена лейкопенія та слабко виражений гірсутизм в області обличчя.
Лейкопенія вирішилася через 3 тижні після припинення лікування і пацієнт продовжив епізодичний прийом ацикловіру, який не викликав лейкопенії. У одного пацієнта було діагностовано рак щитовидної залози, проте він продовжив прийом ацикловіру. Протягом 4-го року дослідження летальних наслідків не спостерігалося.
2 пацієнти припинили лікування на 5-му році дослідження внаслідок виражених побічних реакцій. Один хворий помер від раку підшлункової залози, а другий вибув із дослідження внаслідок розвитку меланоми. У однієї пацієнтки розвинувся рак яєчника, проте вона продовжила супресивну терапію. Жодне з цих ускладнень не виникло внаслідок прийому ацикловіру. Щороку знижувалася частота побічних реакцій. Кумуляції токсичної дії не наголошувалося.
ОБГОВОРЕННЯ
У пацієнтів, які отримували тривалу щоденну пероральну супресивну терапію ацикловіром щодо рецидивуючого генітального герпесу, спостерігалося значне зниження частоти виникнення рецидивів протягом першого року супресивної терапії з подальшим поступовим підвищенням терапевтичної ефективності у період, що спостерігається. Поки що не можна сказати, чим спричинено таке зменшення частоти рецидивів на тлі супресивної терапії: природним перебігом захворювання або благотворною дією тривалої хіміотерапії. Відомості про тривалий перебіг цього захворювання обмежені; однак, більшість клініцистів дотримуються думки, що частота та тяжкість захворювання знижується з часом. Якщо це вірно навітьдля окремих груп у популяції, цим можна пояснити збільшення ефективності з часом. Протягом описуваного періоду супресивної терапії більш ніж 20% пацієнтів не мали рецидивів. У пацієнтів, які припинили прийом ацикловіру, не спостерігалося підвищення частоти рецидивів порівняно з пацієнтами, які продовжували лікування. Це означає, що збереження ефективності ацикловіру з часом не пов'язане з вибірковим винятком стійких до лікування пацієнтів, які вибули з дослідження.
Середня частота рецидивів та кількість пацієнтів, у яких не виникало рецидивів, свідчать про значну ефективність супресивної терапії ацикловіром. У 86-90% пацієнтів не виникало рецидивів захворювання протягом будь-яких 3 місяців на 5-му році дослідження. Протягом першого року дослідження середня тривалість існування вогнищ ураження у пацієнтів, які отримували супресивну терапію ацикловіром, була коротшою, ніж у пацієнтів, які отримували епізодичне лікування. Тривалість епізодів суттєво не змінювалася протягом усього курсу супресивної терапії; середня тривалість періоду загоєння становила 3-4 дні. Пероральний прийом ацикловіру по 400 мг двічі на день є достатньою дозою для більшості пацієнтів, хоча у 3,3% пацієнтів знадобилося призначення більш високих доз.
Причини, які викликають необхідність прийому підвищених доз, невідомі. Примітно, що у 14 пацієнтів із 16, які отримували ацикловір у високих дозах, спостерігався виражений ефект. Таким чином, оптимальна супресивна доза для кожного пацієнта потребує індивідуального уточнення. Дворазовий прийом ацикловіру по 400 мг зручніший і ефективніший, ніж трикратний по 200 мг, який вказується на упаковці. Обмежена інформаціящодо одноразового прийому ацикловіру в дозі 800 мг вказує на те, що він є менш ефективним, ніж дворазовий прийом 400 мг [22].
Стійкість вірусу до ацикловіру у нашому дослідженні не зустрічалася. Сучасні дані показують, що стійкість до ацикловіру практично не зустрічається у імунокомпетентних хворих на рецидивуючий генітальний герпес [23,24]. Навіть якщо у пацієнтів, які отримували супресивну терапію, попередньо виділяли стійкий вірус, то він був чутливим, але латентним вірусом, у більшості випадків відповідальний за наступні рецидиви [25].
Переносність ацикловіру при тривалому застосуванні була хорошою. Результати, описані в цій статті, ідентичні результатам, отриманим раніше за більш коротких досліджень. Жодних клінічно значущих симптомів, що вказують на токсичну дію препарату, не було відзначено, хоча спостерігалися спорадичні та минущі зміни. Кумуляції токсичного ефекту також немає.
Виразність побічних ефектів знижувалася протягом 5-річного періоду дослідження. Спочатку найчастіше відзначалися нудота (4,8%), діарея (2,4%), головний біль (1,9%), висип (1,7%). Після одного року лікування побічні ефекти відзначалися менш як у 2% хворих. Важко сказати, чи дійсно спостерігалося зменшення побічних ефектів або ж пацієнти рідше пред'являли скарги на них з часом. Також важко встановити причинний взаємозв'язок ацикловіру та описаних побічних ефектів, особливо при тривалому дослідженні, коли можуть спостерігатися подібні клінічні симптоми (наприклад, головний біль, грибкові інфекції), спричинені іншими причинами. Зазвичай побічні ефекти не є серйозною проблемою, проте деякі хворі все жприпиняють лікування з цієї причини. Тривалість, що рекомендується, для найбільшої ефективності щоденної супресивної терапії ацикловіром не визначена. Хоча це дослідження тривало протягом 5 років, такі терміни можуть бути неприйнятними для більшості пацієнтів із генітальним герпесом. Для визначення необхідності пролонгованого лікування за відсутності продромальних симптомів чи рецидивів захворювання, у яких триває супресивна терапія, має проводитися щорічне обстеження хворих.
За результатами 5 років дослідження можна сказати, що щоденна супресивна терапія ацикловіром (400 мг двічі на день) рецидивуючого генітального герпесу виявилася успішною при лікуванні більшості пацієнтів, у яких розвивалися ремісії тривалістю до декількох років. У невеликої кількості пацієнтів (приблизно 3,5%) лікування було ефективним лише при пероральному прийомі препарату у дозі понад 400 мг двічі на день. Кумуляції токсичної дії немає.
Побічні ефекти зустрічалися рідко, їхня вираженість знижувалася з часом.