Златоспас - Доповідь про пептидні біорегулятори
Л.В. Погорєльська1, С.Л. Белопухов2, А.Є. Кудрявцев3, А.І. Григораш4
ПЕПТИДНІ БІОРЕГУЛЯТОРИ НА ОСНОВІ МЕТАБОЛІТІВ МІЦЕЛІАЛЬНИХ ГРИБІВ.
1. українська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, Москва;
2. ФДБУ ВПО РДАУ-МСГА імені К.А. Тимірязєва
3. Центральний НДІ епідеміології Росспоживнагляду, Москва;
4. ТОВ "Гелла-Фарма", Москва.
Як показали дослідження, регуляторні пептиди (РП) беруть участь у регуляції практично всіх фізіологічних реакцій організму, підтримуючи життєво важливу динамічну рівновагу (гомеостаз) всіх його систем. Регуляторні пептиди беруть участь у перенесенні інформації між системами організму людини, його органами, тканинами, групами клітин та окремими клітинами, регулюючи їхню активність та інтегруючи їхню діяльність у єдине ціле.
Численність РП та безперервне їх утворення формує розгалужену взаємопов'язану систему біорегуляції метаболічних процесів в організмі людини. Усі клітини організму постійно синтезують і підтримують функціонально необхідний рівень РП, але у разі порушення гомеостазу, їхній біосинтез або посилюється, або слабшає.
В даний час відомо більше 9000 ендогенних регуляторних пептидів, що утворюють взаємопов'язану та нерозривну сукупність (пептидний континуум). Вперше поняття про функціональний пептидний континуум було сформульовано акад. І.П. Ашмаріним у 80-ті роки XX століття. З іншого боку стає все очевиднішим вплив на пептидний континуум, що представляється раніше складеним з ендогенних компонентів, мікробіоценозів нерозривно пов'язаних з гомеостатичними системами організму людини. Таким чином, вирішення задачі корекції та підтримання стійкості гомеостатичних систем уНасправді здійснюється в умовах безперервного обміну енергією, речовиною та інформацією характерних для відкритих систем. При взаємодії мікрофлори з організмом - господарем, метаболічні процеси, що протікають у всіх компонентах біологічного організму (клітини, тканини, органи тощо) є нерівноважними і завдання біорегулювання перетворюється на задачу підтримки динамічної стійкості нерівноважних диссипативних систем. У цьому необхідно зупинитися докладніше на характері взаємодії мікрофлори і тканин організму - господаря.
Дослідження біоценозів, що населяють організм людини, показали, що багато представників мікрофлори людини не висіваються in vitro, а існують in vivo, утворюючи симбіоз з організмом-господарем, і функціонуючи як єдиний орган, в якому мікробні геноми є важливим «доповненням» геному Homo sapiens. Дослідження останніх років показали, що якщо в геномі людини 22 тисячі генів, що кодують білки для обслуговування нашого метаболізму, то геном «доповнення» існуючого в симбіозі з організмом-господарем і, функціонуючи як єдиний орган, привносить унікальних генів, що кодують, на 2-3 порядки більше ніж власне людських. Таким чином, така розмаїтість бактерій забезпечує життєдіяльність людини істотно, більшою кількістю генів, ніж може надати сам собою людський організм. Більшість білків, ліпідів і вуглеводів нашого раціону розщеплюється ферментами до поживних речовин, здатних всмоктуватися кишечником, які продукується мікробами, що мешкають у кишечнику. Більше того, мікроби виробляють корисні речовини на кшталт вітамінів та протизапальних сполук, синтез яких наш геном забезпечити не може.
Отримані результати досліджень пептидного континууму дозволили поновому поглянути принципи гуморальної регуляції. Якщо раніше розуміння цієї регуляції ґрунтувалося на уявленні про існування невеликої кількості ендокринних залоз, що «диригували» внутрішнім середовищем організму, то наявні відомості про систему регуляторних пептидів дозволяють розглядати як таку залозу практично кожен орган. А міжклітинні і міжорганні взаємодії характеризувати як «діалог», що постійно ведеться. Сукупність ендокринних клітин (ендокриноцитів), поодинці або дрібними групами розподілених по різних органах отримала назву дифузна нейроендокринна система (сучасна назва – АПУД-система). Повертаючись до взаємодії організму-господаря та мікробіома можна стверджувати, що ендокриноцити, широко представлені в епітелії ШКТ виконують і екзокринну функцію. Поряд з ендокринними залозами ШКТ, ендокриноцити є активними учасниками взаємодії з мікрофлорою за допомогою екзокринних механізмів, виступаючи біорегуляторами метаболічних процесів мікробіоценозу. Таким чином, мікробіом, ендокриноцити та ендокринні залози ШКТ, утворюють взаємопов'язану систему, в якій формується синергетична взаємодія, продукування та злагоджена робота ферментів, закодованих як у геномі організму-господаря, так і в геномах тисяч видів симбіотичних мікробів.
Клінічні випробування біологічно активних субстанцій, отриманих на основі вторинних метаболітів міцеліального гриба Fusarium Sambucinum Fuckel F-3051D (далі ВМГ), показали наявність додаткових позитивних ефектів. Наприклад, при терапії виразки шлунка та дванадцятипалої кишки поряд з відновленням тканини відзначалося підвищення тонусу жовчного міхура та зменшення обсіменіння Хелікобактер Пілори. При терапії гепатиту С, поряд з гепатопротекторнимефектом, чітко спостерігався імуномодулюючий ефект і т.д. При випоюванні недорозвинених щенят норок, соболів, поросят, телят відмічено швидке відновлення фізіологічних показників розвитку. Дослідження щодо виявлення ад'ювантних властивостей власне ВМГ (ВМГ+антиген), а також виділеної низькомолекулярної (до 10 кДа) фракції ВМГ+антиген підвищують імунну відповідь. З іншого боку, результати останніх експериментів показують, що пептиди ВМГ регулюють вплив на метаболізм мікробіома. В результаті формується новий стійкий рівень обмінних процесів, адекватний запитам гомеостатичних систем організму - господаря. Зокрема, культивування лактобактерій і біфідобактерій у присутності пептидів ВМГ (in vitro) призводить до поліпшення кооперативної взаємодії мікробної популяції та кількість бактерій, що вирощуються в 1-му мл, зростає на 2 порядку. Аналогічні результати були отримані при випоюванні курчат водним розчином пептидів ВМГ (in vivo) з перших годин життя та формування ШКТ. У цьому експерименті, при відносному збільшенні (на 2-3 порядки) корисної мікрофлори, відзначається поліпшення розвитку органів імунної системи та стану печінки. Дослідження гепатопротекторних характеристик ВМГ при надходженні токсинів (розчин чотирихлористого вуглецю ін'єкції або етанол перорально), а в питну воду дослідної групи водний розчин пептидів ВМГ показало виражений позитивний ефект.
При розгляді механізму дії необхідно враховувати міцеліальну природу пептидів, що використовуються. Біотехнологія виробництва субстанції на основі, якою готуються препарати, передбачає біосинергетичну взаємообумовленість широкого складу та спрямованості дії регуляторних пептидів, завданням яких є збереження тарегулювання взаємовигідного довкілля. Як і для будь-якої живої системи це завдання аналогічні задачі регулювання гомеостатичних систем, а отже, біосинтезу необхідних ферментів, гормонів, інгібіторів, вітамінів і т.д. і т.п., регулюючи як метаболізм усередині власної популяції (власні ендопептиди культивованих грибів), так і, як екзопептиди, активізуючи обмінні процеси організму-господаря та симбіотичної мікрофлори. Це показують і експерименти з обробки насіння та рослин льону, ячменю, люпину тощо. Таким чином, пептиди ВМГ, як екзопептиди-індуктори активізують тканиннонеспецифічні адаптаційні механізми мікробіома та організму-господаря в цілому.
Для аналізу взаємодії екзопептидів біорегулятора та системи організм-господаря – мікробіом є доцільним пептиди, що продукуються мікроорганізмами мікробіома, та визначають їх взаємовідносини, виділити в клас мікробіоценогенних регуляторних пептидів (мРП). Тоді схему механізму дії можна уявити, як показано на малюнку.
Екзопептиди біорегулятора і мРП мікробіома, що активізуються ними, спільно активізують неспецифічну реакцію ендокриноцитів АПУД-системи епітелію і також потрапляють в біологічні рідини міжклітинного простору організму і активізують апудоцити внутрішніх органів і тканин. Таким чином, екзопептиди біорегулятора сприяють:
а) активізації утворення ендогенних РП в організмі-господарі екзогенними РП біорегулятора, що проникають через епітеліальні тканини в біологічні рідини організму та взаємодіють з апудоцитами тканин;
б) активізації утворення мРП мікроорганізмами мікробіома екзогенними РП біорегулятора, зберігаючи/підвищуючи як стійкість мікробіома, так і біосинергетичневзаємодії мікробіома з апудоцитами тканин ШКТ та гомеостатичними системами організму-господаря тощо.
Для характеристики механізму дії екзогенних РП біорегулятора отриманих на основі вторинних метаболітів міцеліального гриба Fusarium Sambucinum Fuckel F-3051D доречно скористатися описом механізму адаптації організму даного П.Горизонтовим «…Вираженість специфічної реакції організму визначається вираженістю специфічних якостей впливу вплив, тобто неспецифічна ланка адаптаційної реакції обумовлює величину специфічної відповіді організму на будь-який вплив». І далі «…Саме комплекс неспецифічного та специфічного ланок діючого чинника зумовлює функціональні, а при багаторазовій його дії та структурні адаптаційні зміни в організмі та його системах».
Таким чином, можна з певною впевненістю стверджувати, що процес біосинергетичної взаємодії мікроорганізмів мікробіома і клітин тканин організму-господаря здійснюється мікробіогенними регуляторними пептидами, що продукуються в цій системі.
Як показали дослідження, ефективним біорегулятором цих процесів є екзогенні РП, що продукуються міцеліальним грибом Fusarium Sambucinum Fuckel F-3051D. Дослідження показали, що подібний механізм біорегулювання характерний не тільки для організму людини, але й для сільськогосподарських тварин, рослин та відображає фундаментальне явище, характерне для живих систем.
Отримані результати ще раз переконують у необхідності щодо нового підійти до питань профілактики здоров'я, методології корекції порушень метаболізму та пов'язаних із ними захворюваннями.