А) ЕСТРОГЕНІ ТА АНТИЕСТРОГЕНІ ПРЕПАРАТИ
Протягом першої частини менструального циклу (у фолікулярну фазу) естрогени продукуються у фолікулах яєчників оболонковими клітинами. Під час вагітності естрогени синтезуються у плаценті.
Основними естрогенами, що виробляються в жіночому організмі, є естрадіол (синтезується яєчниками), а також менш активні гормони - ест-рон і естріол, які синтезуються в печінці з естрадіолу або в периферичних тканинах з чоловічих статевих гормонів і мають низьку спорідненість до естрогенових рецепторів .
При попаданні в кров естрадіол зв'язується з а2-глобуліном і меншою мірою з альбумінами. Біологічно активною є лише незв'язана фракція гормону. У печінці та в інших тканинах естрадіол зв'язується із сірчаною та глюкуроновою кислотами та перетворюється на естрон та естріол. Естрогени в основному екскретуються з жовчю та реабсорбуються з кишечника, тому при прийомі естрогенів внутрішньо в результаті кишково-печінкової циркуляції печінкові ефекти переважають над периферичними. У зв'язку з цим переважно парентеральні шляхи введення: вагінальний, трансдермальний або ін'єкційний. Невеликі кількості естрогенів виділяються нирками в гідрофільній формі або через грудне молоко матерів-годувальниць.
З плазми крові естрогени проникають у клітину-мішень шляхом дифузії і потім транспортуються в ядро. Рецептор-лігандний комплекс формує в ядрі клітини гомодимер, який зв'язується з естроген-ефекторними елементами хроматину і взаємодіє з регуляторними тканинноспецифічними білками (передаючими факторами), що призводить до активації транскрипції та регулює утворення специфічної мРНК.
Забезпечуючи нормальне статеве дозрівання жінки, естрогени стимулюють розвиток піхви, матки та маткових труб, а також вторинних.статевих ознак. Естрогени активують розвиток строми та проток молочних залоз, відповідальні за фазу прискореного росту та закриття епіфізів довгих кісток, які відбуваються в пубертатному періоді, впливають на ріст пахвового та лобкового волосся та змінюють розподіл жиру на тілі, що створює жіночий тип статури.
Естрогени мають важливі метаболічні ефекти. Вони забезпечують підтримку нормальної структури шкіри та кровоносних судин у жінок. Естрогени пригнічують резорбцію кісток, виявляючи на них дію, протилежну ефекту паратиреоїдного гормону. Поряд зі стимуляцією синтезу ферментів та факторів росту, естрогени впливають на продукцію та активність багатьох інших білків організму. Особливо важливі метаболічні зміни в печінці, що призводять до зменшення концентрації таких білків, як транскортин, тироксинзв'язуючий глобулін, глобулін, що зв'язує статеві гормони, трансферин, фібриноген та ін. Це призводить до підвищення концентрації циркулюючих у крові тироксину, тестостерону, заліза, міді та інших речовин.
Антиатерогенна дія естрогенів полягає у підвищенні вмісту ліпопротеїнів високої щільності та зниженні рівня ліпопротеїнів низької щільності.
Естрогени широко використовуються як засоби замісної терапії у хворих з дефіцитом цих гормонів у результаті первинної недостатності яєчників, кастрації або у жінок у постменопаузний період.
Лікування первинного гіпогонадизму починається з 11-13 років для стимуляції розвитку вторинних статевих ознак та менструацій, оптимального зростання та запобігання психологічних наслідків порушення статевого розвитку.
Терапія починається з низьких доз естрогенів (0,3 мг кон'югованих естрогенів або 5-10 мкг етинілестрадіолу), які призначають з1-го по 21 день кожного календарного місяця. Після завершення зростання організму постійна терапія складається з призначення естрогенів та гестагенів.
Побічні ефекти естрогенів – нудота, блювання, огрубіння молочних залоз, гіперпігментація. Прийом естрогенів збільшує ризик безпліддя, позаматкової вагітності та передчасних пологів.
Абсолютні протипоказання до прийому естрогенів: тромбози та емболії, церебральна ішемія, печінкова недостатність, кровотечі зі статевих шляхів нез'ясованого генезу, цукровий діабет, гормонзалежні пухлини та ін. Відносні протипоказання (фактори ризику) , ожиріння вище ІІ ступеня, лактація. Наявність двох та більше відносних протипоказань є абсолютним протипоказанням до призначення естрогенів.
а) Естрогенні препарати:
Естрогенні препарати стероїдної структури:
естрадіол (Естрадіола дипропіонат, Дерместріл), естрадіолу валеріат (Прогінова), естріол (Овестин), естрон (Цикловен форте, Есцин), етині-лестрадіол (Мікрофолін форте), кон'юговані естрогени (Гормо-п.). .Естрогенні препарати нестероїдної структури: гесекстрол (Сінестрол), діетилстильбестрол (Діместрол). Естрадіол-17-бета ідентичний ендогенному естрадіолу, що виробляється яєчниками. Показання до призначення - замісна терапія відносної та абсолютної естрогенної недостатності, клімактеричний синдром (поступове усунення гормональної естрогенної недостатності), постменопауз-ний остеопороз, небажана лактація, вугри. У великих дозах естрогени гальмують розвиток гормонозалежних пухлин у чоловіків.
Лікування естрадіолом жінок з віддаленою маткою або жінок у постмено-паузному періоді можна починати у будь-якійдень. При збереженому менструальному циклі прийом першої таблетки починають із 5-го дня менструального циклу. Тривала терапія естрадіолом підвищує ризик розвитку раку ендометрію при збереженій матці (ризик залежить як від тривалості, так і від дози препарату). Для захисної дії використовують додатковий 10-денний прийом гестагену протягом кожного циклу.
Побічні ефекти: у жінок - підвищення згортання крові, нудота, блювання, набряки, запаморочення, порушення функції печінки, гіперпроліферація ендометрію та кровотечі, білі та ін; у чоловіків – фемінізація.
Етинілестрадіол використовується для замісної гормональної терапії (аменорея, олігоменорея, дисменорея, клімактеричний синдром, вугри) і як засіб переважної терапії (припинення лактації, рак перед ста-
ної залози). Протипоказання: естрогензалежні злоякісні новоутворення ендометрію та шийки матки, рак молочної залози (у тому числі у чоловіків), тромбофлебіт, тромбоемболія легеневої артерії, порушення мозкового кровообігу та функції печінки. Побічні ефекти: біль голови, нудота, блювання, порушення кальцієвого обміну, набряки, гіпоплазія кісткового мозку.
Гексестрол – синтетичний естроген нестероїдної структури. Застосовується при гіпофункції яєчників, безплідності, клімактеричних розладах, рак молочної залози. У чоловіків застосовується при аденомі та раку передміхурової залози. Випускається у вигляді масляного розчину для щоденних внутрішньом'язових ін'єкцій, що містить 1 мл персикової або оливкової олії 20 мг гесекстролу. Протипоказаний при захворюваннях печінки, нирок, вагітності. Побічні ефекти: нудота, порушення функції печінки, гіперпроліферація ендометрію, метрорагія, у чоловіків – фемінізація.
б) Антиестрогенні препарати
Кломіфен (Кломіфен цитрат, Клостілбегіт), тамоксифен (Таміфен, Тамоксен)
Антиестрогенні засоби у малих дозах посилюють секрецію гонадотропних гормонів (пролактину, ФСГ та ЛГ), стимулюють овуляцію. При низькому вмісті в організмі ендогенних естрогенів мають помірний естрогенний ефект, при високому рівні – антиестрогенний.
Застосовуються при безплідді (чоловічому та жіночому), раку молочної залози, запущених формах раку матки, для діагностики порушень гонадотропної функції гіпофіза. Протипоказані при вагітності, лактації.
Кломіфен-шантиестрогенний препарат, частковий агоніст естрогенових рецепторів зі слабкою гормональною активністю, конкурентно витісняє естрогени із зв'язку з естрогеновими рецепторами в гіпофізі, гіпоталамусі та яєчниках. Може використовуватися як засіб, що викликає овуляцію.
Тамоксифен — нестероїдний антиестроген, що конкурентно блокує естрогенові рецептори в периферичних тканинах. Широко застосовується для паліативного лікування пізніх стадій раку молочних залоз у жінок у постменопаузному періоді. У 25% пацієнтів спостерігаються почуття жару, нудота та блювання.