А) Періодичний параліч II, гіперкаліємічного типу (М! М 170500
Гіперкаліємічна форма пароксизмальної міоплегії виникає при підвищенні рівня сироваткового калію. Початок захворювання відноситься до першого п'ятиріччя життя. Приступам м'язової слабкості можуть передувати відчуття тяжкості кінцівок.
У дослідах того було показано, що невелике збільшення вмісту позаклітинного калію може мати тригерний ефект на тетродотоксин-чутливий натрієвий канал у дефектних м'язах хворих, що страждають гіперкаліємічними паралічами в поєднанні з міотонією ^Нтапп-Ногпе! а1., 1987). У нормі ці концентрації калію можуть бути недостатні для перемикання каналу. Ген альфа-субодиниці м'язового натрієвого каналу дорослих 5СИ4А-(зайшть зНаппе! 4 а1рНа) картирован в довгому плечі хромосоми 17 в області 17д23.1-д25.3 (Роп!ате е!а1., 1990 Се. ). Він розподілений на площі в 35 кб геномної ДНК і кодує білок розміром в 1836 амінокислот (Шапд е! а1., 1992; іноді е! а1., 1992).
При генетичному аналізі сімей з гіперкаліємічними паралічами було показано тісне зчеплення, а найчастіше повна відсутність рекомбінації, між мутантним геном НУРР (Нурегка!етю депойю рага!уз1з) і ДНК-маркерами, розташованими в безпосередній близькості або всередині гена 5СИ4А(Р! е! а1., 1991; 1992; Косн е! а1., 1991; Підтвердженням того, що гіпер- каліємічні періодичні паралічі та вроджена параміотонія Ейленбурга є алельними захворюваннями, зумовленими генетичними порушеннями роботи натрієвого каналу м'язів, стала молекулярна ідентифікація мутацій у гені 5СИ4А. В даний час у пацієнтів з гіперкаліємічними паралічами ідентифіковані 4 різні міссенс-мутації в гені 5СИ4А, дві з яких - Т704М і М1592У, мабуть, є мажорними (Р!асеке!а1., 1991; МсС1а!сНеу е! а1., 1992; Реего е! а1., 1993).
Вроджену параміотонію без холод-індукованих паралічів також виділяли раніше самостійну групу. Однак виявлення у подібних пацієнтів з Німеччини однотипної міссенс-мутації в гені 5СN4А—V1293I стало доказом алельної природи даної форми захворювання, параміотонії Ейленбурга та гіперкаліємічної пароксизмальної міоплегії (КосН е1 а1., 1995). Алельними варіантами є також атипові міотонії, що не холод-індукуються, — флюктуююча, перманентна і ацетозоламід-чутлива, оскільки при кожному з цих захворювань описані різні міссенс-мутації в гені 5СN4А. Нещодавно показано, що деякі форми гіпокаліємічних періодичних паралічів також можуть бути алельними варіантами гіперкаліємічної пароксизмальної міоплегії (Ві1тап, 1997). Таким чином, різні мутації в тому самому гені 5СN4А можуть бути причиною розвитку семи клінічно самостійних форм гіпері гіпокаліємічної пароксизмальної міоплегії, параміотонії та міотонії. На рис. 21 показана локалізація ідентифікованих у пацієнтів з переліченими вище типами захворювань міссенс-мутацій у гені 5СN4А, що призводять до амінокислотних замін у різних доменах натрієвого каналу м'язів. Молекулярний аналіз причин фенотипічної мінливості, що спостерігається, є основою для фізіологічного аналізу функціонування даного іонного каналу.
 |
Мал. 21. Розподіл мутацій в альфа-субодиниці натрієвого каналу скелетних м'язів при різних формах спадкових паралічів та параміотоній
Є автентична модель гіперкаліємічного періодичного паралічу напевної породи коней (Оіаг^ег), однією з визначальних властивостей яких є гіпертрофія мускулатури. При цьому описана міссенс-мутація в гомологічному гені натрієвого каналу м'язів, частота якої серед даної породи коней досягає 30% (ПіСо!рН е< а1., 1992).