Ад’ювантна хіміотерапія
Вивчення впливу ад'ювантної XT на хворих на РМЗ почалося пізніше досліджень з ад'ювантної ендокринної терапії, але за кількістю публікацій перевершує останні. Перші роботи включали аналіз ефективності коротких періопераційних курсів монохіміотерапії. Набір хворих на РМЗ II стадії проводився в 1958-1961 рр. Fisher Ст і співавт. (1975, дослідження NSABBP-01). Вивчали вплив короткого курсу XT тіофосфамідом на БРВ та ВР після РМЕ. За 5-ти 10-річним показниками виживання статистично значимих відмінностей виявлено був.
У дослідження Nissen-Meier R. та співавт. (1978) було включено 1136 хворих на РМЗ I-II стадій, половині з них після РМЕ проводили 6-денний курс XT ніклофосфаном. Зазначено достовірне підвищення показників БРВ та ВВ. Спостереження протягом 14 років показало, що ВР у групі отримували XT перевищувала таку в контрольній групі на 13%. Від лікування короткими одиночними курсами XT згодом перейшли до тривалих курсів. Bonadonna G. та співавт. (1985), застосовуючи розроблену ними схему XT CMF як ад'ювантний засіб (дослідження «Мілан-1», розпочате в 1973 р.; проводили 12 курсів лікування), домоглися достовірного підвищення показників БРВ та ВВ у хворих у репродуктивному періоді з ураженням регіонарних лімфа . У пацієнток у менопаузі спостерігалося достовірне покращення лише БРВ.
Подібні результати були отримані Fisher В. та співавт. (1986). Застосування L-фенілаланіну мустарду (сарколізину) 5-денними курсами кожні 6 тижнів протягом 2 років призвело до статистично значущого поліпшення 10-річної БРВ та ВР хворих у репродуктивному періоді; у менопаузі статистично значимих відмінностей БРВ та ВВ не зазначено. Bonadonna G. і Valagussa Р. (1981) ретроспективно аналізували сумарну дозу препаратів, одержуваних хворими за весьперіод ад'ювантної хіміотерапії за схемою CMF на вході дослідження «Мілан-1». Ті, що одержували лікування, були розподілені на 3 групи в залежності від співвідношення отриманих доз препаратів до розрахункових доз: менше 65%, 65-84%, 85% і більше. Серед хворих на репродуктивний вік лише 22% отримували дози препаратів 85% і більше, а серед пацієнток у менопаузі — лише 11%. Десятирічна БРВ хворих, які отримували 85% і більше від розрахункової дози препаратів, склала 56%, а у отримували менше 65% від розрахункової дози цей показник дорівнював 39% (р = 0,0006).
Була спроба аналізу впливу на віддалені результати ІД хіміопрепаратів при проведенні ад'ювантної XT хворим з первинно операбельним РМЗ, оперованим у РОНЦ у 1980-1994рр. Основною схемою ад'ювантної XT РМЗ T1-2N1M0 була схема CMF (циклофосфан по 100 мг/м2 через рот або внутрішньом'язово - 1 -14-й дні, метотрексат по 40 мг/м2 внутрішньовенно - 1-й і 8-й дні, 5-фторура-цил по 600 мг/м2 внутрішньовенно - 1-й та 8-й дні). Здійснювалася рекомендована ад'ювантна XT у більшості випадків амбулаторно, під наглядом онколога за місцем проживання. Вигляд, доза і режим XT залежали від багатьох факторів: думки онколога за місцем проживання, доступності рекомендованих препаратів, бажання хворої, об'єктивної та суб'єктивної переносимості XT і т.д. , а частина хворих зовсім не отримали жодної ад'ювантної терапії
ВД препаратів за перші 6 місяців після операції обчислювалася в міліграмах на 1 м2 площі поверхні тіла за тиждень за формулою:
де: ЦД - сумарна доза препарату, отримана за 6 місяців після операції, Пл - площа поверхні тіла в м2, 26 - число тижнів у 6 місяцях.
Хворих,отримували аналізований препарат, залежно від відношення отриманої ними ВД до розрахункової розподілили на 3 групи: з низькою (менше 50% від розрахункової), середньої (50-90% від розрахункової) та нормальної (більше 90% від розрахункової) ВД.
Циклофосфан отримували 197 хворих на РМЗ T1-2N1M0 (у тому числі 169 - за схемою CMF). При розрахунку належної ВД передбачалося, що хвора, починаючи прийом препарату через 2 тижні після операції в дозі 100мг/м2с 1-го по 14-й дні стандартного курсу XT з інтервалом 3 тижні, за 6 місяців отримає 5 курсів XT. При цьому розрахункова ВД складе ЮОх 14x5/26 = 269 мг/м2/тиж. В інтервал з низькою ВД включали хворих з ВД менше 135 мг/м2/тиж, з середньою - 135-242 мг/м2/тиж і в інтервал з нормальною - більше 242 мг/м2/тиж. Хворі на РМЗ T1-2N1M0, які отримували циклофосфан, склали 3 групи: 1-а (n= 116) — з низькою (менше 135 мг/м2/тиж) ВД, 2-я (п = 62) — із середньою ( 135-242 мг/м2/тиж) ВД, 3-я (п = 19) - з нормальною (понад 242 мг/м2/тиж) ВД. Четверту групу склали 87 хворих, які не отримували ад'ювантної системної терапії. У хворих 1-ї групи відзначено тенденцію до підвищення БРВ (але не ОВ) порівняно з пацієнтками 4-ї групи. У 2-й спостерігалися найвищі в порівнянні з рештою груп БРВ і ВВ, відмінності БРВ статистично значущі (р тамоксифен (± пригнічення функції яєчників); 3) тамоксифен; 4) пригнічення функції яєчників.
У хворих із ураженням лімфатичних вузлів ризик рецидиву хвороби оцінюється як підвищений. Всім хворим показана системна терапія, при рецептор-негативної пухлини - XT, як у репродуктивному періоді, так і в менопаузі. При рецептор-позитивній пухлині пацієнткам у менопаузі пропонується XT-> тамоксифен чи тамоксифен. При рецептор-позитивній пухлині пацієнткам репродуктивного періоду також можливі два варіантилікування: XT - & gt; тамоксифен (± пригнічення функції яєчників); пригнічення функції яєчників (аналоги гонадотропін-рилізинг гормону або видалення яєчників) + тамоксифен (± XT). Чи можна за допомогою передопераційної XT покращити результати лікування хворих на операбельний РМЗ у порівнянні з ад'ювантною XT? Два великі дослідження дають однозначно негативну відповідь.
1523 хворих були включені в дослідження NSABBP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-18. 4 курси XT за схемою AC проводилися перед операцією або після операції. За результатами п'ятирічних спостережень показники БРВ та ВВ у порівнюваних групах були ідентичними. У пацієнток із повною морфологічною регресією пухлини після XT спостерігалися найвищі БРВ та ВВ. У групі хворих з неоад'ювантною XT порівняно з групою хворих, які отримували ад'ювантну XT, частіше виконувались органозберігаючі операції (67,8% проти 59,8% відповідно).
Частота місцевого рецидиву після лампектомії була дещо частіше у перших (7,9% проти 5,8% відповідно р = 0,23). При 9-річному спостереженні всі закономірності збереглися, частота місцевих рецидивів після лампектомії у групах склала 10,7% та 7,6% (р>0,05). Дослідження 10902 EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) засноване на аналізі 698 хворих на РМЗ (Tlc-4bN0-1 МО, хворих на Т4 було лише 5%). Сліпим методом порівнювалася ефективність неоад'ювантної XT за схемою FEC (4 курси) з аналогічною ад'ювантною XT (перший курс проводився через 36 годин після операції). При медіані простеженості 56 місяців показники БРВ і ВВ статистично значуще не відрізнялися. Протягом 90-х років. і по теперішній час проводяться грандіозні кооперовані дослідження з оцінки ефективності таксанів при РМЗ, у тому числі як засоби дляпрофілактики рецидиву хвороби Перші результати цих досліджень почали публікуватись.
Buzdar A. U. та співавт. (2002) 524 хворих на РМЗ T1-3N0-1M0 рандо-мізували на: проведення 4 курсів XT паклітакселом з наступною XT за схемою FAC (4 курси, група Pac/FAC) або на проведення 8 курсів XT за схемою FAC (група FAC). Паклітаксел вводився у дозі 250 мг/м2 методом 24-годинної інфузії кожні 3 тижні. Циклофосфан вводився по 500 мг/м2 в 1-й день, доксорубіцин по 50 мг/м2 методом 72-годинної інфузії (1-3 дні), 5-фторурацил по 500 мг/м2 (1-й і 4-й дні ). 67% хворих на XT проводилася в ад'ювантному режимі, решті — як неоад'ювантна. Не отримано статистично значних відмінностей БРВ та ВВ. 4-річна БРВ для групи FAC склала 83%, для групи Pac/FAC – 86%. Henderson I. С. та співавт. (2000; 2003) повідомляють про рандомізоване порівняння (дослідження CALGB - Cancer and Leukemia Group В 9344) варіантів ад'ювантної XT у хворих (п = 3121) операбельним РМЗ з ураженням лімфатичних вузлів. Пацієнткам проводилися 4 курси XT за схемою АС (з варіаціями дози доксорубіцину 60, 75 або 90 мг/м2), потім половина хворих отримувала 4 курси XT паклітакселом (175 мг/м2), іншій половині хворих на XT більше не проводилася.
Хворі на рецептор-позитивні пухлини отримували тамоксифен. Ескалація дози доксорубіцину не позначалася на віддалених результатах. У групі пацієнток, які отримували паклітаксел, відмічено достовірне зниження частоти рецидиву (на 17%) та частоти смерті (на 18%) порівняно з групою, які отримували лише АС. При стратифікації за рівнями РЕ виявилося, що статистично достовірне покращення результатів спостерігається лише у пацієнток із пухлинами РЕ .
Дослідження Національного проекту доповнення операцій на молочній залозі та кишечнику (США, NSABBP) В-28 такожстосувалосяоперованих хворих на РМЗ з наявністю метастазів у лімфатичних вузлах (п = 3060). Порівнювалися результати лікування у двох рандомізованих групах хворих: у першій групі проводили 4 курси XT за схемою АС, у 2-й — 4 курси XT за схемою АС + 4 курси XT паклітакселом (225 мг/м2). Всі хворі з рецептор-позитивними пухлинами та хворі старше 50 років незалежно від рівнів РЕ отримували тамоксифен. При тривалості простеженого близько 3 років не було отримано статистично значущих відмінностей БРВ і ВВ.
Nabholtz J. М. та співавт. (2002) повідомляють про рандомізоване дослідження, проведене у хворих на операбельний РМЗ з ураженням лімфатичних вузлів (п= 149I). Порівнювалися схема ТАС (таксотер 75 мг/м2, доксорубіцин 50 мг/м2 та циклофосфан 500 мг/м2, 6 курсів з інтервалом 3 тижні) та схема FAC (5-фторурацил 500 мг/м2, доксорубіцин 50 мг/м2 та циклофосфан /м2, 6 курсів з інтервалом 3 тижні). Хворим з РЕ та/або РП – позитивними пухлинами призначали тамоксифен на 5 років. При середній тривалості простеженості 33 місяці спостерігали статистично значуще зниження ризику рецидиву хвороби на 32 ° С у пацієнток, які отримували XT за схемою ТАС, порівняно з хворими на контрольну групу; у хворих з ураженням I-3 лімфатичних вузлів покращення ОВ також було статистично значущим.