Антихолінестеразні речовини 1961 Першин Г
Антихолінестеразні речовини
Антихолінестеразними називаються такі речовини, які пригнічують активність холінестерази - ферменту, що каталізує гідроліз ацетилхоліну. З численних речовин цієї групи будуть розглянуті езерин, прозерин, галантамін, армії, фосфакол та пірофос. Дія антихолінестеразних речовин подібна до дії холіноміметичних агентів. Однак їхня дія на клітину-виконавець не пряма, а непряма, через ацетилхолін. Вони оберігають природний медіатор ацетилхолін від руйнування холінестеразою, вступаючи у поєднання з цим ферментом. Комплекс, що утворюється при цьому, повільно гідролізується. У зв'язку з цим у тканинах містяться малі кількості холінестерази та дія ацетилхоліну на органи посилюється та подовжується. При денервації органів (перерізання та переродження нервів) антихолінестеразні речовини не виявляють характерного для них ефекту. Як було зазначено, ацетилхолин утворюється в закінчень эффектор-ных нервів під час проходження нервового імпульсу. А коли нерви перерізані, немає умов для утворення ацетилхоліну. На противагу цьому холіноміметичні речовини і за відсутності медіатора викликають збудження холінореактивних систем. Якщо перерізати окоруховий нерв і після відомого терміну, необхідного для відмирання нервових закінчень, закопувати в око пілокарпін, то він звужуватиме зіницю, тоді як езерин цього ефекту не викликатиме.
Незважаючи на відмінності в механізмі дії, холіноміметичні та антихолінестеразні речовини, впливаючи як на м-холінореактивні, так і на н-холінореактивні системи, викликають в організмі дуже подібні зміни. Під впливом антихолінестеразних речовин спостерігається спазм акомодації, звуження зіниці та зниження внутрішньоочного тиску, що і становитьосновну цінність цих препаратів для практичної медицини. Крім цього, деякі препарати зазначеної групи (прозерин) застосовуються для посилення скорочувальної діяльності матки під час пологів. Вважають, що ацетилхолін грає велику роль у здійсненні скорочувальної діяльності матки. Антихолінестеразні речовини, інактивуючи холінестеразу, тим самим сприяють посиленню дії тканинного ацетилхоліну.
Езерин та прозеринє антагоністами деяких курареподібних препаратів з конкурентним типом дії (див. Курареподібні препарати), що застосовуються при наркозі для розслаблення скелетної мускулатури. Антихолінестеразні речовини використовують як антидоти в умовах передозування або для усунення дії курареподібних препаратів. Інактивуючи фермент холінестеразу, вони сприяють накопиченню ацетилхоліну у закінчень рухових нервів та відновленню нервово-м'язової провідності, порушеної введенням кура-реподібних засобів.
Езерин, прозерин
Прозерин та езерин є цінними терапевтичними засобами при лікуванні м'ястенії gravis. Це захворювання характеризується порушенням функції кістякової мускулатури. Остання перебуває у розслабленому стані. Внаслідок неможливості здійснення рухових актів хворий втрачає здатність ходити, говорити, ковтати тощо.
Передбачається, що в основі цього захворювання лежить порушення нервово-м'язової провідності, пов'язане, можливо, з підвищеною активністю холінестерази. Остання обставина призводить до того, що у закінчення рухових нервів не встигають накопичуватися достатні кількості ацетилхоліну, необхідні для проведення нервового імпульсу з нерва на м'яз. Введення антихолінестеразних речовин тимчасово, на певний термін, залежно від тривалостідії препарату, що відновлює функцію скелетної мускулатури, але не дає повного лікування. Тому при myasthenia gravis прозерин і подібні до нього препарати вводять повторно і протягом тривалого часу.
Прозерин в кишечнику, можливо, погано всмоктується або значною мірою руйнується, внаслідок чого терапевтична доза прозерину при прийомі внутрішньо значно більша, ніж при парентеральному введенні.
Прозерин у порівнянні з езерином має більш виражену вибіркову дію на н-холінореактивні системи скелетних м'язів. На інші холінореактивні системи прозерин діє слабше.
Галантамін- новий алкалоїд, виділений з проліска кавказького (Galanthus Woronovi). Фармакологічні характеристики галантаміну подібні до таких езерину і прозерину. Він звужує зіницю, посилює скорочення гладкої мускулатури, підвищує секрецію слини. Галантамін є антагоністом деяких курареподібних засобів, оскільки він відновлює нервово-м'язову провідність, порушену ними.
Головним показанням до призначення галантаміну є порушення рухової функції при міастенії, при явищах паралічу, обумовлених захворюваннями центральної та периферичної нервової системи (наслідки поліомієліту, травматичні ушкодження, поліневрити).
Галантамін ефективний при парентеральному введенні. Лікування має бути строго індивідуалізоване. При правильному виборі дози препарат побічних явищ (брадикардія, слинотеча, запаморочення) зазвичай не викликає. Для ліквідації побічних явищ рекомендується вводити атропін (див. Холінолітичні засоби ) .
Езерин, прозерин і галантамін є азотовмісними речовинами. Особливу групу холінестеразних речовин складають фосфор-органічні.з'єднання. Багато хто з них вже в малих дозах незворотно інактивує холінестеразу: пригнічена холінестеразна активність тканин відновлюється тільки в міру утворення нових молекул ферменту.
Речовини цієї групи є сильними отрутами. З лікарських речовин цієї групи розглянемо армії, фосфакол та пірофос.
Армінвідноситься до групи складних ефірів алкілфосфінових кислот (етиловий, паранітрофеніловий ефір етилфосфінової кислоти).
Армін
Армін як речовина антихолінестеразної дії застосовують при глаукомі. За силою дії він у багато разів перевершує пілокарпін, тому в очній практиці армії призначають у розведенні 1 : 20 000, але і в цій концентрації він часто викликає більший ефект, ніж 1% розчин пілокарпіну.
Крім глаукоми, армин і подібні препарати призначають при прободении рогівки, випаданні кришталика, коли виникає необхідність довго і сильно звузити зіницю. Їх застосовують також послаблення дії атропіну. Побічні явища при застосуванні арміна виражаються болями в надбрівній ділянці та очному яблуці, а також затуманюванні зору, що пов'язано з різким тривалим спазмом акомодації, що настає після введення армину. Припинення інстиляцій (закопувань) арміна призводить до усунення побічних явищ.
Фосфакол— паранітрофеніловий ефір діетилфосфорної кислоти — за фармакологічними властивостями подібний до арміна і також застосовується для зниження внутрішньоочного тиску при глаукомі.
Фосфакол
Пірофос- тетраетиловий ефір монотіопірофосфорної кислоти - за дією та застосування подібний до арміна і фосфаколу.
Пірофос
Допомога при гострому отруєнні холіноміметичними та антихолінестеразними речовинами полягає у парентеральному введенніхолінолітичних речовин, насамперед атропіну (див. нижче). Атропін вводять підшкірно, а особливо важких випадках — внутрішньовенно.
Фізостигмін салициловокислий(Physostigminum s. Eserinum salicylicum), ФVIII (А). Безбарвні кристали розчиняються у воді. У очній практиці застосовують 0,2-1% розчини, закопуючи в кон'юнктиву ока по 1-2 краплі 1-6 разів на день. Підшкірно фізіостигмін застосовують у дозі 0,0005 г.
Найвищі дози: 0,001 г (0,003 г).
Прозерин(Proserinum), ФVІІІ (А). Білий порошок розчинний у воді. Призначають внутрішньо в дозі 0,01-0,015 г 2-3 рази на день, підшкірно по 0,0005 г 1-2 рази на день. У очній практиці застосовують 0,5% розчин.
Найвищі дози: всередину-0,015 г (0,045 г), під шкіру-0,0005 г (0,001 г).
Галантамін(Galanthaminum) (А). Білий дрібнокристалічний порошок, розчинний у воді. Підшкірно вводять у зростаючих дозах 1-2 рази на добу, починаючи з малих доз (від 0,0025 г).
Найвищі дози: 0,01 г (0,02 г).
Фосфакол(Phosphacolum) (А). Прозора масляниста рідина, розчинна у воді 1: 1000. Випускається в розчині 1: 5000, 1: 7500 та 1: 10 000. Застосовується у вигляді очних крапель. Після закапування розчину в око рекомендується притиснути область слізного мітка, щоб попередити попадання препарату в слізний канал і подальше його всмоктування слизового носа.
Армін(Arminum) (А). Прозора жовтуватого кольору рідина погано розчинна у воді. Застосовують як очних крапель 0,005% розчини (1 : 20000), закопуючи по 1—2 краплі 2—3 десь у день.
Пірофос(Pyrophos). Безбарвна рідина, розчинна у воді 1: 1000. Застосовується в очній практиці в масляних розчинах 1: 5000 або 1: 10 000. Водні розчини нестійкі.