Апоптоз Самознищення клітини, Запрограмована смерть — розвиток, порушення, особливості,

Апоптоз - це генетично регульована програма клітинної загибелі, яка має певні морфологічні критерії та біохімічні маркери. Ця програма дуже важлива для нормального розвитку багатоклітинного організму, збереження нормальної кількості повноцінних та своєчасного видалення пошкоджених клітин.

Термін «апоптоз» (гр. аро - повне, ptosis - падіння, втрата) запропонував в 1972 J. F. Kerr, запозичивши його у Гіппократа, який назвав так осінній листопад.

Відомо, що дія сильних факторів, що пошкоджують, викликає некроз клітини. Загибель клітини в цьому випадку обумовлена ​​надмірною зовнішньою енергією (фізичною, хімічною або біологічною), що порушує її внутрішньоклітинний енергетичний баланс і призводить до втрати структурної цілісності.

В останні роки зростає інтерес до запрограмованої загибелі клітин – апоптозу. Важливо розуміти, що фактор, що викликає апоптоз, не має достатньої енергії для безпосереднього пошкодження клітини. Він лише включає її механізми самознищення, тобто. апоптоз реалізується за рахунок внутрішньої енергії клітини і є такою ж невід'ємною властивістю живого, як ріст, проліферація та розмноження.

Можливості регуляції клітинного життя завжди викликали великий інтерес біологів та лікарів. Якщо процеси проліферації є досить вивченими, то погляд на регуляцію руйнування (вмирання) клітин поки що не оформлена в остаточному вигляді в той же час при багатьох станах порушення саме цієї програми стають визначальними для перебігу захворювання.

Морфологія апоптозу

Апоптоз має чітко виражені та досить добре вивчені морфологічні критерії: зменшення розмірів,зморщування клітини, конденсація та фрагментація ядра, руйнування цитоскелета за збереження цілісності клітинної мембрани.

Апоптотичні тільця

Коли процес внутрішньої деградації завершено, клітина є сукупністю фрагментів цитоплазми, оточених мембранами (т. зв. апоптотичні тільця). Ізоляція внутрішньоклітинного вмісту елементами цітолеми є головною причиною відсутності асептичного запалення при апоптозі. Таким чином, загибель клітини шляхом апоптозу (на відміну від некротичної) переноситься організмом відносно безболісно. Надалі апоптотичні тільця фагоцитуються макрофагами, де макромолекули загиблої клітини розщеплюються до мономерів.

Чинники апоптозу

Сьогодні встановлено безліч факторів, які можуть індукувати апоптоз клітини. З іншого боку, деякі дії можуть підвищити стійкість до запрограмованої загибелі (табл. 1).

I. Інгібітори апоптозу

Фізіологічні інгібітори

  • фактори зростання
  • екстраклітинний матрикс
  • ліганд CD40
  • нейтральні амінокислоти
  • цинк
  • андрогени
  • естрогени
  • ІЛ-2, -3, -4, -10
  • α-інтерферон

Гени вірусів

  • Е1В аденовірусу
  • р35 бакуловірусу
  • LAP бакуловірусу
  • CrvA вірусу коров'ячої віспи
  • BHRF1, LMP1 вірусу Епштейна-Барр
  • LVW5 вірусу африканської свинячої лихоманки
  • 1 34.5 антиген вірусу герпесу

Фармакологічні агенти

  • інгібітори кальпаїну
  • інгібітори цистеїнових протеаз
  • індуктори пухлин: форболові ефіри, фенобарбітал, α-гексохлороциклогексан
  • хелатори кальцію та антиоксиданти

II.Індуктори апоптозу

Фізіологічні активатори

  • сімейство ФНП: ФНП-α, Fas
  • трансформуючий фактор зростання β
  • нейротрансмітери: глутамін, дофамін, N-метил-d-аспартат
  • усунення ростових факторів
  • втрата контакту з матриксом
  • кальцій
  • глюкокортикоїди
  • ІЛ-1, -10
  • γ-інтерферон

Агенти, що спричиняють пошкодження

  • вплив температури
  • вірусна інфекція
  • бактеріальні токсини
  • онкогени тує, rel, EJA
  • оксиданти
  • вільні радикали
  • антиметаболіти

Агенти, пов'язані з лікуванням будь-яких захворювань

  • хіміопрепарати: цисплатину, доксорубіцин, блеоміцин, метотрексат, вінкрістин та ін.
  • іонізуюче випромінювання
  • УФ-випромінювання

Токсини

  • етанол
  • β-амілоїдний пептид Матеріал із сайту http://wiki-med.com

Функції апоптозу

В імунній системі апоптоз виконує принаймні дві функції. По-перше, апоптоз – це ефекторний механізм імунних реакцій. Друга функція апоптозу – регуляція імунної відповіді.

Ефективний механізм імунних реакцій

Регуляція імунної відповіді

Апоптоз імунокомпетентних клітин є невід'ємним компонентом імунних реакцій. Встановлено, що селекція антигенспецифічних Т- та В-лімфоцитів супроводжується масовою загибеллю активованих, але антигеннеспецифічних лімфоцитів. З іншого боку, результатом імунної відповіді є накопичення надлишкової кількості антигенспецифічних Т- та В-клітин, що веде до порушення генетично детермінованого балансу клітин макроорганізму. Вирівнювання клітинного балансу після видалення патогену зумовленесаме запрограмованою загибеллю здебільшого антигенспецифічних лімфоцитів.

Механізми апоптозу

Цитоплазматичний апоптоз

Як зазначалося, апоптоз є внутрішньою властивістю клітини, своєрідною її реакцією різні зовнішні подразники. Тому не дивно, що в будь-якій клітині людського організму функціонує ціла система цитоплазматичного апоптозу (рис. 32). Інформація про структуру компонентів цієї системи міститься в геномі та передається від покоління до покоління. Зазначену систему цитоплазматичного апоптозу умовно можна поділити на три частини. Перша – це сукупність мембранних рецепторів, здатних сприймати проапоптотичні сигнали із внутрішнього середовища організму. Друга - це комплекс цитоплазматичних посередників, що передають сприйнятий рецептором сигнал усередину клітини до ефекторної ланки. Третя — це ефекторне ланка апоптозу, тобто. ті компоненти, активація яких призводить до безпосередньої загибелі клітини.

Рецептори апоптозу

Сьогодні відкрито цілу низку рецепторів, які сприймають проапоптотичні сигнали. Це Fas (CD95), TNF-R1 (рецептор 1-го типу до ФНП-α), DR3 (WS1-1), DR4 (TRAIL-рецептор 1), DR5 (1 RAIL-рецептор 2), DR6. Хоча зазначені рецептори призводять до того самого біологічного ефекту, вони відносяться до різних сімейств і тому відрізняються за структурою. Так, Fas та TNF-R належать до сімейства рецепторів до ФF10, а молекули DR – до антигенів гістосумісності. Спільність їхньої біологічної дії обумовлена ​​природою молекул, пов'язаних з цитоплазматичною частиною рецептора. Такі молекули отримали назву доменів смерті. Саме вони і призводять до активації апоптозу. Найбільш вивченими доменами смерті є молекули FADD та TRADD.

Ферменти апоптозу

Цитоплазматичними посередниками у системі апоптозу є спеціальні ферменти, каспази. Каспази здатні до послідовної активації один одного, тому утворюють своєрідний внутрішньоклітинний каскад, що включає доменами смерті. Домени смерті знаходяться на внутрішній поверхні цітолеми в неактивному стані. При активації рецептора, з яким функціонально пов'язаний той чи інший домен, відбувається зміна конформації обох структур. Внаслідок цього вивільняється активний центр домену, і він набуває можливості взаємодіяти з каспазою 8 - ініціатором всього каспазного каскаду. Кінцевим компонентом цього каскаду є каспаза 7. Саме цей фермент активує латентну ендонуклеазу, що надає безпосередній шкідливий ефект на генетичний матеріал клітини (розриває ДНК у міжнуклеосомних ділянках). Таким чином, ефекторною ланкою системи апоптозу є латентна ендонуклеаза.

Мітохондріальний апоптоз

Крім цитоплазматичних, у клітині міститься комплекс мітохондріальних посередників апоптозу. Відомо, що руйнування мітохондріального апарату призводить до неминучої загибелі клітини, оскільки остання позбавлена ​​енергетичного забезпечення. Таким чином, каскад апоптозу може реалізовуватися як цитоплазматичним, так і мітохондріальним шляхом.