АРОМАТИЧНІ КИСЛОТИ ТА ЇХНІ СОЛІ

Ароматичні кислоти - похідні ароматичних вуглеводнів, у яких у бензольному ядрі один або кілька атомів водню заміщені карбоксильними групами. Як лікарські речовини і вихідні продукти їх синтезу найбільше значення мають кислота бензойна (I) і саліцилова кислота (II) (фенолокислота):

Константа дисоціації у бензойної кислоти має дещо менше значення (K= 6,3 × 10 -5 ), ніж у оцтової (K= 1,8 × 10 -5 ). Аналогічними хімічними властивостями володіє і саліцилова кислота, проте присутність фенольного гідроксилу в її молекулі підвищує константу дисоціації до 1,06×10 -3 і розширює число аналітичних реакцій, які можуть бути використані для якісного і кількісного аналізу. Бензойна та саліцилова кислоти при взаємодії зі лугами утворюють солі.

Натрієві солі бензойної та саліцилової кислот на відміну від самих кислот легко розчиняються у воді. У водних розчинах вони поводяться як солі сильних основ і слабких кислот, дисоціюючи на іони натрію і, відповідно, бензоат або саліцилат-іони.

У медичній практиці застосовують бензойну кислоту, саліцилову кислоту, натрію бензоат і натрію саліцилат.

Бензойна кислота та її ефіри містяться в бензойній смолі, гвоздичному маслі, перуанському бальзамі.

Кислоти бензойну та саліцилову отримують, використовуючи загальні методи синтезу ароматичних кислот. Синтезують бензойну кислоту, окислюючи толуол різними окислювачами — азотною або хромовою кислотами, дихроматом калію, діоксидом марганцю:

Сучасний промисловий спосіб заснований на рідинному окисленні толуолу киснем повітря при 130-160 °C і тиску 308-790 кПа за схемою:

У хімічній промисловості кислоту саліцилову одержують карбоксилюваннямфенолу з реакції Кольбе-Шмідта:

Випарену насухо суміш фенолу та еквівалентної кількості гідроксиду натрію нагрівають в автоклавах (130°C) з діоксидом вуглецю під тиском 450-500 кПа (4,5-5 атм). Продукт реакції розчиняють у воді, підкислюють хлороводневою кислотою і виділилася саліцилову кислоту перекристалізовують.

Механізм реакції Кольбе-Шмідта полягає у впровадженні (електрофільній атаці) діоксиду вуглецю в бензольне ядро ​​ворто-іпара-положення, активовані наявністю феноляту. Важливу роль цьому процесі грає природа лужного катіона. При карбонізації феноляту калію відбувається утворення суміші саліцилової і n -оксибензойної кислот. При використанні феноляту натрію виходить в основному саліцилова кислота. При синтезі саліцилової кислоти можуть утворюватися також невеликі кількості оксидифенілу:

Натрію бензоат і натрію саліцилат одержують, випаровуючи насухо розчин відповідної кислоти (бензойної або саліцилової), нейтралізованої еквівалентною кількістю карбонату або гідрокарбонату натрію:

Отриману сіль перекристалізовують із спирту. У фізичних властивостях та способах випробування ароматичних кислот та їх солей є як подібність, так і відмінності. Всі вони або кристали або кристалічні порошки. Проте форма кристалів вони різна (за формою кристалів кислоти можна від відповідних відповідних натрієвих солей). При 370 °C бензойна кислота розкладається до бензолу і діоксиду вуглецю. Кислоти бензойна та саліцилова летючі з водяною парою та при обережному нагріванні виганяються, відрізнити їх можна за температурою плавлення (табл. 34.1).

34.1. Властивості ароматичних кислот та їх солей

Лікарська речовина	Хімічна структура	Опис
Acidum benzoicum - бензойна кислота	бензойна кислота	Безбарвні голчасті кристали або білий дрібнокристалічний порошок. Т. пл. 122–124,5°C
Natrii benzoas - натрію бензоат	натрію бензоат	Білий дрібнокристалічний порошок без запаху або з дуже слабким запахом
Acidum salicylicum - кислота саліцилова	o-оксибензойна кислота	Білі дрібні голчасті кристали або кристалічний порошок без запаху. Т. пл. 158–161°C
Natrii salicylas-натрію саліцилат	натрію саліцилат	Білий кристалічний порошок або дрібні лусочки без запаху

Кислоти мало розчинні у воді (розчинні у киплячій воді), легко розчиняються в етанолі та ефірі. Кислота саліцилова на відміну від бензойної помірно розчинна у хлороформі. Натрію бензоат легко, а натрію саліцилат дуже легко розчинний у воді. В етанолі натрію саліцилат розчинний, а натрію бензоат - помірно розчинний. Обидві солі практично нерозчинні в ефірі. Натрію саліцилат легко, але повільно розчинний у гліцерині.

Справжність натрію саліцилату підтверджують за допомогою ІЧ-спектру в області 4000-400 см -1 (спресований у таблетках з бромідом калію), який повинен повністю співпадати зі спектром ФС. УФ спектр водного розчину натрію бензоату в області 220-300 нм повинен мати максимум поглинання при 226 нм. Розчин (0,001%) саліцилової кислоти в 0,5 М розчині сірчаної кислоти має два максимуми поглинання при 235 і 300 нм.

Кислота бензойна та натрію бензоат дають характерну реакцію з розчином хлориду заліза (III). Кислоту бензойну попередньо розчиняють у 0,1 М розчині гідроксиду натрію (реакція розчину має бути нейтральною). В результатіреакції утворюється нерозчинний у воді основний бензоат заліза (III) рожево-жовтого кольору:

Ідентифікувати бензойну кислоту можна шляхом перетворення її в кислоту саліцилову. Для цього нагрівають розчин бензойної кислоти з надлишком карбонату натрію і фільтрують. До нейтрального фільтрату додають 0,3% розчин пероксиду водню і 1% розчин залізоамонієвих галунів. Після нагрівання протягом 5 хв на киплячій водяній бані з'являється фіолетове забарвлення.

Для випробування справжності кислоти саліцилової та натрію саліцилату також використовують як реактив розчин хлориду заліза (III). Забарвлення і склад комплексів, що утворюються, непостійні і залежать від співвідношення лікарської речовини і реактиву, а також від pH середовища. При pH 2-3 утворюється забарвлений у фіолетовий колір моносаліцилат заліза (III), при pH 3-8 - червоного кольору дисаліцилат, а при pH 8-10 - жовтого кольору трисаліцилат:

При додаванні мінеральних кислот зазначені комплекси руйнуються, забарвлення зникає та випадає білий осад саліцилової кислоти. У присутності оцтової кислоти забарвлення зберігається, під дією ацетату натрію перетворюється на буру.

Бензоат-і саліцилат-іони вступають у реакції та з іншими солями важких металів. Білі опади утворюються при взаємодії із розчином нітрату срібла. З розчином сульфату міді натрію саліцилат утворює зеленого кольору.

При нагріванні саліцилової кислоти або натрію саліцилату з концентрованою сірчаною кислотою і метанолом виникає різкий характерний запах метилсаліцилату.

При нагріванні вище температури плавлення кристалів саліцилової кислоти або нагріванні її суміші з кристалами солей органічних кислот (цитрату або ацетату натрію) відбувається розкладання зутворенням фенолу (запах) та діоксиду вуглецю:

Утворення діоксиду вуглецю відбувається і при нагріванні саліцилової кислоти з концентрованою сірчаною кислотою. Діоксид вуглецю можна виявити за утворенням опалесценції при пропусканні газу, що виділяється через вапняну воду:

Салицилова кислота утворює забарвлене в червоний колір сполуку (ауриновий барвник) при дії розчином формальдегіду в присутності концентрованої сірчаної кислоти (див. ч. II, 22.1).

Справжність натрію бензоату і саліцилату натрію встановлюють по іону натрію (забарвлення безбарвного полум'я пальника в жовтий колір) і по виділенню відповідних кислот після нейтралізації розчинів натрієвих солей розведеною азотною кислотою. Осад, що виділився, відфільтровують, промивають водою, сушать і ідентифікують за температурою плавлення (120-124,5 ° C у бензойної кислоти і 156-161 ° C у саліцилової).

При випробуванні на чистоту встановлюють відсутність або допустимі межі домішок вихідних або проміжних продуктів синтезу (фталева кислота, фенол, оксидифеніл), а також відновлювальних речовин та органічних домішок, кислотність або лужність, прозорість та кольоровість розчинів, мікробіологічну чистоту.

Способи кількісного визначення бензойної та саліцилової кислот засновані на використанні алкаліметричного методу. Як розчинник використовують етанол (оскільки кислоти мало розчинні у воді). Етанол попередньо нейтралізують по фенолфталеїну (феноловому червоному). Потім розчиняють навішування і титрують 0,1 М розчином гідроксиду натрію (що не містить карбонатів) з тим же індикатором:

Наявність сильного внутрішньомолекулярного водневого зв'язку між карбоксильною та гідроксильною групами обумовлює більш активні кислотнівластивості саліцилової кислоти. З одним еквівалентом лугу утворюється сіль по карбоксильній групі, а з надлишком - також і феноксид:

Натрію бензоат, натрію саліцилат, як і інші солі сильних основ та слабких кислот, кількісно визначають ацидиметричним методом. Титрують розчином хлороводневої кислоти, використовуючи змішаний індикатор (суміш рівних кількостей метилового оранжевого та метиленового синього). Титрування ведуть у присутності ефіру, оскільки кислота, що виділяється (бензойна або саліцилова) змінює pH водного розчину до 2,5-3,0. Це призводить до зміни забарвлення індикатора до еквівалентної точки. Присутність ефіру запобігає цьому явищу, так як він витягує бензойну (саліцилову) кислоту, що виділяється:

Кількісне визначення кислоти саліцилової та натрію саліцилату можна виконати також бромід-броматометричним методом, оскільки вони є похідними фенолу:

Надлишок брому потім визначають йодометричним методом:

Потім додають 10%-ний розчин йодиду калію, який взаємодіє з надлишком йодмонохлориду і йод, що виділився, відтитрують 0,1 М розчином тіосульфату натрію:

ICl + KI ¾® I2 + KCl

Натрію саліцилат визначають (ФС) також методом неводного титрування в середовищі крижаної оцтової кислоти (титрант 0,1 М розчин хлорної кислоти, індикатор кристалічний фіолетовий).

Зберігають ароматичні кислоти та їх солі в сухому, захищеному від світла місці, при кімнатній температурі, у добре закупореній тарі, враховуючи можливість сублімації кислоти бензойної та саліцилової кислоти.

Застосовують кислоти бензойну та саліцилову зовнішньо як антисептичні засоби. Натрію бензоат призначають як відхаркувальний засіб (у мікстурах по 0,2-0,5 г абовнутрішньовенно у вигляді 15%-ного розчину). Кислоту саліцилову призначають як антисептичний і кератолітичний засіб зовнішньо, у вигляді спиртових розчинів, присипок (2-5%-них), мазей і паст (1-10%-них). Натрію саліцилат має протиревматичну, протизапальну, болезаспокійливу та жарознижувальну дію при прийомі внутрішньо в дозах по 0,5-1,0 г.

ГЛАВА 35.

ВИРОБНИЧІ ФЕНОЛОКИСЛОТ

Загальна характеристика

До цієї групи можуть бути віднесені складні ефіри саліцилової кислоти та похідні аміду саліцилової кислоти. Саліцилова кислота утворює складні ефіри з органічними кислотами (I) за рахунок взаємодії з фенольним гідроксилом, так і зі спиртами або фенолами (II) за рахунок взаємодії з карбоксильною групою. Похідні аміду саліцилової кислоти мають загальну формулу (III):

---