Аутоімунні маркери захворювань шлунково-кишкового тракту у пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу

Дерев'янко О.С., Далантаєва Н.С., Пекарєва О.В., Іванова О.М., Гончаров Н.П., Ніконова Т.В., Смирнова О.М.

ФГБУ Ендокринологічний науковий центр, Москва

(директор – академік РАН та РАМН І.І. Дідів)

Ціль. Визначення частоти народження аутоантитіл, характерних для аутоімунних панкреатитів і гастритів у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу (СД1), особливості клінічної картини у пацієнтів, позитивних за даними параметрами.

Матеріали та методи. Обстежено 84 пацієнти (39 чоловіків, 45 жінок) із ЦД1, які були поділені на дві групи. Проведено біохімічне, імунологічне та інструментальне обстеження.

Результати. Виявлено високу частоту народження маркерів аутоімунних захворювань шлунково-кишкового тракту у пацієнтів з ЦД1, а також встановлено високу частоту народження досліджуваних антитіл у пацієнтів з відсутністю клінічної симптоматики, ознак ураження за даними інструментальних методів діагностики.

Висновок. На основі отриманих даних можна припустити, що пацієнти з ЦД1 мають більш високий ризик виникнення супутніх аутоімунних захворювань з можливістю їхнього безсимптомного перебігу.

Ключові слова: цукровий діабет 1 типу; аутоімунний гастрит; аутоімунний панкреатит

Markers for gastrointestinal autoimmune disorders in patients with type 1 diabetes mellitus

Деревянко О.С., Dalantaeva N.S., Pekareva E.V., Ivanova O.N., Goncharov N.P., Nikonova T.V., Smirnova O.M.

Endocrinology Research Centre, Москва, Російська Федерація

Aim. на думку про те, що autoantibodies є характерним для autoimmune pancreatitis і gastritis в пацієнтів з типом 1 diabetes mellitus (T1DM), і для аналізу клінічних нюансів позитивних речовин.

Materials and Methods. 84 пацієнтів (39 дітей, 45 жінок) з Т1ДМ були subdivided в двох групах і під biochemical, inmunologic і instrumental examination.

Results. Markers for gastrointestinal autoimmune disorders були зведені до високого позитиву в пацієнтів з T1DM, навіть у тому асимптоматичне співвідношення до інструментальних diagnostických методів.

Conclusion. Ваші дані suggests, що T1DM пацієнтів є на високому ризику відповідності, ймовірно asymptomatic autoimmune disorders.

Keywords: type 1 diabetes mellitus; autoimmune gastritis; autoimmune pancreatitis

У пацієнтів із ЦД1 та їхніх родичів частота народження супутніх аутоімунних захворювань (АІЗ) у 3–5 разів вища порівняно із загальною популяцією і становить від 0,5 до 15% [1, 3]. При цьому захворювання шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) аутоімунної природи є найменш вивченими та прогностично несприятливими.

Аутоімунні панкреатити (АІП) мають ускладнений перебіг, що імітує пухлини підшлункової залози (ПЗ), що майже в половині випадків призводить до необґрунтованого оперативного лікування. До 5% всіх панкреатодуоденальних резекцій виконується у пацієнтів з АІП замість передбачуваної пухлини ПЗ [4].

Враховуючи високу летальність у панкреатобіліарній хірургії, ризик ранніх та пізніх ускладнень, подальшу інвалідизацію хворих, своєчасно встановлений діагноз значно покращує подальший прогноз, оскільки можливості сучасної фармакотерапії здатні забезпечити зворотний розвиток патологічних змін у ПЗ при АІП без оперативного втручання [5, 6

У ряді випадків клініцисти стикаються зі складною ситуацією – у одного хворого є кілька імунообумовлених захворювань, включаючи і АІП. Інформованість про подібну можливістьасоціації відіграє важливу роль у встановленні діагнозу.

Механізми та причини розвитку АІП дотепер точно не встановлені. У клінічній практиці часто трапляються випадки поєднання АІП з іншими аутоімунними захворюваннями, що відображено у сучасному міжнародному консенсусі щодо ведення пацієнтів з АІП [6].

Поєднання АІП та інших аутоімунних захворювань передбачає наявність загальних антигенів у ПШ та інших органах. Висока частота народження антитіл (АТ) до лактоферину при АІП [7] може свідчити про те, що лактоферин також може виступати в ролі антигену-мішені, викликаючи клітинно-опосередковану імунну відповідь при цьому захворюванні [4, 7].

Особливе місце серед уражень шлунка при ЦД займає аутоімунний гастрит, що розвивається у хворих на ЦД1. В основі цього захворювання лежить розвиток запалення слизової оболонки в результаті впливу аутоантитіл до парієтальних клітин шлунка (АТ до ПКЖ), що призводить до їхньої атрофії. При аутоімунному гастриті АТ до ПКЖ і продукт їхньої секреції – внутрішній фактор Кастла – визначаються у плазмі та шлунковому соку [8]. АТ до ПКЖ, що циркулюють у крові хворих на аутоімунний гастрит, спрямовані проти H/K-аденозинтрифосфатази, та їх хронічний вплив на шлунок призводить до розвитку гіпо- або ахлоргідрії, гіпергастринемії, а також до залізо- та В12-дефіцитної анемії.

Аутоімунний гастрит та його наслідок – перніціозна анемія – є аутоімунними захворюваннями, їх частота у загальній популяції становить до 2%. Аутоімунний гастрит у хворих на ЦД1 зустрічається в 3-5 разів частіше [9].

Ризик розвитку аутоімунного гастриту підвищується з віком та тривалістю ЦД. Генетична схильність до аутоімунного гастриту підтверджується сімейними випадками захворювання, визначенням АТ до ПКЖ у крові танаявністю аутоімунного гастриту у 20–30% родичів хворих на перніціозну анемію. Імовірний зв'язок аутоімунного гастриту з певними гаплотипами HLA (HLA-B8 та HLA-DR3), однак подібний зв'язок для перніціозної анемії не виявлено. Існують поодинокі повідомлення про зв'язок перніціозної анемії з гаплотипами HLA-DR4, -DR2 та -DR5 [9].

Аутоімунний гастрит є фактором ризику розвитку гіперпластичних та аденоматозних поліпів, карцином та пухлин (у тому числі нейроендокринних) шлунка. Виражена гіпергастринемія, характерна для цього захворювання, призводить до гіперплазії ентерохромаффіноподібних клітин, що може призводити до розвитку дисплазії та карциноїдів шлунка [10, 11].

Відомо, що рак шлунка у пацієнтів із CД1 зустрічається достовірно частіше, ніж у загальній популяції [12].

Аутоімунний гастрит відноситься до найменш вивчених та прогностично несприятливих аутоімунних захворювань. Їх частота в 3-5 разів вища у осіб з аутоімунними ураженнями інших органів та систем. Враховуючи, що перебіг аутоімунного гастриту не має патогномонічних ознак, і він проявляється на пізніх стадіях гематологічними та онкологічними ускладненнями, необхідно проводити скринінг, ранню діагностику, профілактику та лікування.

Вивчити частоту народження аутоантитіл, характерних для аутоімунних панкреатитів і гастритів у пацієнтів з ЦД1, особливості клінічної картини у пацієнтів, позитивних за даними параметрами.

матеріали та методи

До дослідження було включено 84 пацієнти (39 чоловіків, 45 жінок) з ЦД1 з різною тривалістю захворювання (від 1 місяця до 40 років). Клінічні прояви загострення хронічного панкреатиту та гастриту мала лише 1 пацієнтка. Хворі були поділені на 2 групи залежно від наявності додаткововстановленого аутоімунного захворювання крім ЦД1. До першої групи увійшли пацієнти з ЦД1, без додатково встановлених аутоімунних захворювань – 58 осіб, 2-ю групу склали 26 осіб із ЦД1 у поєднанні з іншими аутоімунними захворюваннями (аутоімунний тиреоїдит, ревматоїдний артрит, целіакія, вітіліго, надниркова недостатність). Діагноз ЦД1 був встановлений за даними клінічної картини та результатами лабораторних методів дослідження (виражена клінічна симптоматика в дебюті захворювання, кетонурія, низькі рівні С-пептиду; пацієнтам з тривалістю захворювання менше 5 років для підтвердження діагнозу були визначені антитіла до глутаматдекарбоксифази (GAD) IA-2A), цитоплазматичним структурам b-клітин (ICA).

Контрольну групу склали 36 практично здорових осіб, які можна порівняти за віком і статтю з пацієнтами досліджуваних груп. Критеріями включення до контрольної групи були: відсутність порушень вуглеводного обміну та встановлених захворювань аутоімунного генезу.

Усім пацієнтам було проведено стандартне клініко-лабораторне обстеження. Спеціальне імунологічне обстеження включало виявлення специфічних аутоантитіл:

• АТ до ПКЖ – маркерів аутоімунного гастриту – методом імунофлюоресценції на флюоресцентному мікроскопі з використанням комерційних наборів згідно з регламентом, вказаним виробником (рис. 1);
• АТ до лактоферину - маркерів АІП імуноферментним методом з використанням комерційних наборів.

Мал. 1. Світіння ПКЖ при імунофлюоресцентній мікроскопії (фото з мікроскопа). (Див. PDF)

Імунологічне дослідження включало визначення АТ до ICA, GADA, IA-2A. Кількісне визначення ICA, GADA, IA-2A у сироватці крові здійснювали методомімуноферментного аналізу з використанням наборів Medizym фірми Medipan MGBH

Вміст глікованого гемоглобіну (HbA1c) визначали методом високоефективної рідинної хроматографії високого тиску (HPLC) на апараті D-10 (Bio-Rad) за стандартною методикою виробника.

Визначення базальної концентрації С-пептиду в крові для оцінки функціонального стану β-клітин проводили імунохемілюмінесцентним методом на апараті Elecsys 2010 (Roche).

Всім пацієнтам було проведено езофагогастродуоденоскопію (ЕГДС).

Усі пацієнти підписали поінформовану згоду на участь у дослідженні.

Статистична обробка результатів дослідження виконана за допомогою пакета прикладних програм Statistica v 6.0 for Windows. Порівняння показників виділених груп пацієнтів проводилося за U-критерієм Манна-Уітні. Кількісні показники представлені у вигляді медіани (Ме) та інтерквартильного розмаху [Q25; Q75].

Критичний рівень важливості приймався рівним 5%.

Результати та їх обговорення

Рівень HbA1c на момент обстеження в обох групах був порівнянний: 8,75% [7,85; 10,0] у першій групі, 8,7% [7,3; 9,4] у другій.

Базальний рівень С-пептиду у пацієнтів досліджуваних груп був порівнянний і склав: у першій групі 0,050 нг/мл [0,025; 0,245], у другій групі 0,03 нг/мл [0,01; 0,33] (p = 0,2).

У контрольній групі рівень С-пептиду був 1,9 нг/мл [1,7; 2,3].

За результатами ЕГДС у першій групі ознаки гастриту були виявлені у 24% пацієнтів (у 14 із 58), тоді як у другій групі – у 4 із 26 пацієнтів, що склало 15%.

При цьому в першій групі АТ до ПКЖ були виявлені достовірно значно частіше у порівнянні з групою контролю (р = 0,002) – у 41% пацієнтів (23 із 56).Статистично значно частіше вони виявлялися і в другій групі (р = 0,001) - у 11 з 26 пацієнтів, що склало 42%. У групі контролю АТ до ПКЖ не зустрічалися (рис. 2).

Мал. 2. Зустрічаємо АТ до ПКЖ у досліджуваних групах, групі контролю. (Див. PDF)

Далі всі пацієнти були поділені на групи залежно від ознак гастриту за даними ЕГДС. У групі пацієнтів із зміненою слизовою оболонкою шлунка АТ до ПКЖ були виявлені в половині випадків – у 50%, при цьому у другій групі, у пацієнтів без ознак гастриту за даними ЕГДС, АТ до ПКЖ були виявлені у 39% випадків (рис. 3).

Мал. 3. Частота народження АТ до ПКЖ у пацієнтів з гастритом і без гастриту за даними ЕГДС. (Див. PDF)

Відсутність АТ до ПКЖ у групі пацієнтів із зміненою слизовою оболонкою шлунка, можливо, пов'язана з іншими, неаутоімунними причинами гастриту. У той час як наявність АТ до ПКЖ у пацієнтів з незміненою слизовою оболонкою шлунка може бути пов'язане з виникненням і циркуляцією АТ до ПКЖ до клінічної маніфестації аутоімунного гастриту. Відомо, що антитіла до острівцевих клітин ПЗ можуть визначатися в крові пацієнтів за кілька років до маніфестації ЦД [13].

У нашому дослідженні було виявлено достовірну відмінність за частотою народження та висотою титру АТ до лактоферину між групами, що вивчаються, і контролем (p

---