Біодоступність лікарських засобів
Найважливішим показником фармакокінетики є біодоступність - частина дози лікарського засобу, що надходить з певною швидкістю до крові та біофази циторецепторів. Біодоступність залежить від розчинності лікарського засобу в ліпідах, лікарської форми та технології її приготування, шляху введення, інтенсивності кровотоку, площі всмоктуючої поверхні (найбільша – у альвеол легень та слизової оболонки кишечника), проникності епітелію. При внутрішньовенній ін'єкції лікарські засоби транспортуються в тканини через ендотелій, базальну мембрану та широкі міжклітинні пори, тому біодоступність досягає 100%. За інших шляхів введення вона менша. У разі прийому лікарських засобів внутрішньо велике значення для біодоступності мають лікарські форми, присутність їжі, стан травного тракту та серцево-судинної системи, інтенсивність метаболізму у слизовій оболонці кишечника та печінки.
Нові лікарські форми з контрольованим вивільненням дозволяють змінювати швидкість настання ефекту, тривалість, інтенсивність та локалізацію лікувальної дії лікарських засобів. При застосуванні таких лікарських форм не створюються пік концентрації, що знижує ризик розвитку побічних ефектів лікарських засобів з невеликою широтою терапевтичної дії; зростає біодоступність лікарських засобів, які погано або повільно всмоктуються в травному тракті.
Значний вплив на біодоступність має білок зворотного (ефлюксного) викиду - глікопротеїн Р, що каталізує видалення багатьох лікарських засобів із клітин. Це трансмембранний фосфоглікопротеїн з молекулярною масою 170 кДа. Він має властивості АТФази, функціонує в епітелії кишечника, гепатоцитах, нефроцитах, ендотелії.гістогематичних бар'єрів (найбільша активність - в ендотелії гематоенцефалічних барв). Глікопротеїн Р спочатку розпізнає субстрат, що знаходиться всередині клітини, а потім викидає його проти градієнта концентрації в просвіт кишечника, жовч, сечу або обмежує проникнення в головний мозок, середовище ока через плаценту. Максимальною спорідненістю до глікопротеїну Р мають ліпофільні лікарські засоби з великою кількістю водневих зв'язків. Гіперекспресія глікопротеїну Р супроводжується множинною лікарською стійкістю. Глікопротеїн Р обмежує всмоктування в кишечнику серцевих глікозидів (дигоксину, дигітоксину), блокаторів кальцієвих каналів, статинів, блокаторів Н1-рецепторів, макролідів, фторхінолонів, противірусних та протипухлинних засобів.
Біодоступність лікарських засобів залежить від його віку. У педіатричній практиці необхідно зважати на особливості всмоктування у дітей.
• Шлунковий сік має нейтральну реакцію (відразу після народження рН=6-8) і набуває такої самої, як у дорослих, кислотність тільки до другого року життя дитини.
• Близько 8-19% новонароджених страждають на гіпохлоргідрію.
• Евакуаторна діяльність шлунка нерегулярна протягом перших 6 місяців життя (материнське молоко посилює моторну діяльність шлунка).
• У кишечнику знижено мікробну обсімененість, підвищено активність β-глюкуронідази мікроорганізмів.
• Зменшено синтез та виділення жовчних кислот, що порушує всмоктування жиророзчинних речовин, наприклад, вітамінів.
Зміна біодоступності лікарських засобів у людей похилого віку обумовлена фізіологічним старінням органів і тканин і наявністю супутніх захворювань. У похилому віці знижуються секреція та кислотність шлункового соку, що прискорює спорожнення шлунка та надходженняприйнятих всередину лікарських засобів до основного місця всмоктування – у тонку кишку. Часті у похилому віці запори сприяють збільшенню повноти всмоктування лікарських засобів. Водночас всмоктувальна поверхня слизової оболонки тонкої кишки скорочується на 20%. В результаті всмоктування лікарських засобів у людей похилого віку може виявитися варіабельним і непередбачуваним.
У жінок естрогени гальмують перистальтику кишечника, прогестерон у малих концентраціях її стимулює, у великих – пригнічує. Випорожнення шлунка та тонкої кишки відбувається повільніше, ніж у чоловіків. При цьому прискорюється всмоктування антигістамінних засобів, ацетилсаліцилової кислоти, антимігренозного засобу наратриптану. В організмі жінок значно нижча експресія гена, що кодує глікопротеїн Р. Цією особливістю пояснюється велика частота інтоксикації серцевими глікозидами наперстянки у жінок.
Під час вагітності значний вплив на біодоступність надають послаблення перистальтики шлунка та зменшення обсягу шлункової секреції, тиск збільшеної у розмірах матки на вени тазу та нижню порожнисту вену, збільшення товщини підшкірної жирової клітковини.
ШЛЯХИ ВСТУП ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
Розрізняють ентеральні (через травний тракт) та парентеральні (минаючи травний тракт) шляхи введення лікарських засобів.
Ентеральні шляхи введення
Прийом внутрь. При характеристиці всмоктування лікарських засобів із травного тракту необхідно враховувати, що на різних його ділянках слизова оболонка має свої особливості. Слизова оболонка шлунка відрізняється великою товщиною, малою поверхнею, що всмоктує, високим електричним опором і покрита слизом. Епітелій кишечника тонкий, з низьким електричним.опором, утворює значну поверхню, що всмоктує (близько 120 м 2 ). Лікарські засоби навіть у вигляді іонів швидше всмоктуються у кишечнику, ніж у шлунку.
Прийом лікарських засобів внутрішньо найбільш простий, зручний для хворого, не вимагає стерильності та участі медичного персоналу. Ефект настає через 15-40 хв, дози у 2-3 рази вищі, ніж при парентеральному введенні. Водночас цей шлях запровадження має низку обмежень.
• Лікарські засоби можуть інактивуватись соляною кислотою шлункового соку (бензилпеніцилін, еритроміцин, епінефрін), протеазами (препарати інсуліну, кортикотропін), ферментами бактерій товстої кишки (дигоксин); утворювати невсмоктувальні продукти при взаємодії з муцином слизу (м-холіноблокатори) та жовчю.
• Через слизову оболонку не проникають високополярні сполуки (міорелаксанти, антибіотики групи аміноглікозидів).
• Їжа, як правило, уповільнює всмоктування лікарських засобів, оскільки після їди змінюється pH травних соків, прискорюється перистальтика кишечника. Виняток становлять жиророзчинні сполуки: вітаміни, протигрибковий антибіотик гризеофульвін, сечогінний засіб спіронолактон, які інтенсивніше всмоктуються завдяки присутності жовчі та жирів їжі.
• Лікарські засоби можуть утворювати з компонентами їжі комплекси, що не всмоктуються. Тетрациклін, хлорамфенікол, сульфаніламіди, ацетилсаліцилова кислота зв'язуються з іонами кальцію та заліза, алкалоїди осаджуються таніном. У зв'язку з цим більшість лікарських засобів рекомендують приймати за 30-40 хв до їди або через 1,5-2 години після їди (табл. 1-1).
• Швидкість всмоктування залежить від інтенсивності перистальтики кишківника: всмоктування зменшується при надходженні лікарських засобіву товстий кишечник протягом менше 6 год.
• Лікарські засоби можуть дратувати слизову оболонку шлунка та кишечника. Дратівну дію мають НПЗЗ, солі калію і брому, резерпін, хлорпромазин - такі засоби приймають після їжі.
• Лікарські засоби при надходженні через шлунково-кишковий тракт піддаються пресистемній елімінації – інактивації ферментами слизової оболонки тонкої кишки та печінки при першому пасажі, до надходження до артеріального кровотоку. Пресистемної елімінації значною мірою піддаються β-адреноблокатори, нітрогліцерин, антиаритмічний засіб морацизин, блокатор кальцієвих каналів верапаміл, сечогінний засіб спіронолактон.
• При прийомі лікарських засобів у положенні лежачи можливі їх затримка в стравоході та виразка його слизової оболонки.
• Прийом лікарських засобів внутрішньо неефективний або неможливий при резекції кишечника, синдромі мальабсорбції у пацієнтів з тяжкими захворюваннями органів травлення та серцево-судинної системи, а також при блюванні, надання невідкладної допомоги, несвідомому стані у ранньому дитячому віці.
Таблиця 1-1. Приклади взаємодії лікарських засобів з їжею