Будова дибазолу та фізико-хімічні властивості, Способи отримання препарату Дибазолу, Біологічна
Будова дибазолу та фізико-хімічні властивості
Дібазол - це гігроскопічний білий порошок, трохи з сіруватим відтінком, гірко-солоного смаку. Температура плавлення 182-186 єC. Важко розчинний у воді, легко - у спирті, важко або практично нерозчинний в інших органічних розчинниках, що має дві форми:
2) У вигляді гідрохлориду
Дибазол є похідним імідазолу, з бензойним радикалом.
Імідазол має ароматичні властивості. Атом N-1 обумовлює кислотність імідазолу - здатність утворювати солі лужних та лужноземельних металів. По атому N-1 легко утворюються також N-алкіл-, N-арил-, N-ацилпохідні та інше. Атом N-3 - нуклеофільний центр, яким протікають протонування, кватернізація і комплексообразование. Наявність атомів N двох типів сприяє електрофільному заміщенню в положення 4 і 5, нуклеофільному - в положення 2. Карбоксилювання імідазолу протікає в положення 4 і 5, металування N-алкіл-і N-аралкилпохідних - в положення 2.
Імідазол стійкий до дії більшості окислювачів та відновників: не окислюється HNO3, Н2СrО4, КМnО4, але розщеплюється під дією пероксидів; не відновлюється амальгамою Na, Zn/HCl, HI при 300°С. N-Ацетилімідазоли у присутності Pd-каталізаторів в оцтовій кислоті гідруються в тетрагідроімідазоли (імідазолідини), які легко гідролізуються до діамінів [2, 3, 16]. Бензойний радикал виявляє всі властивості ароматичного з'єднання з реакціями електрофільного заміщення.
Способи одержання препарату Дибазолу
Вперше 2-бензилбензімідазол був синтезований в 1899 р. німецькими хіміками Ріхардом Вальтером і Т. Пулавським (R. Walther, Th. Pulawski) тривалим нагріванням о-фенілендіаміну з невеликим надлишком фенілоцтової кислотидо 180°C. Наприкінці 1940-х років Оскар Федорович Гінзбург детально вивчив кислотно каталізовану конденсацію о-фенілендіаміну з карбоновими кислотами, що призводить до утворення 2-алкіл- та 2-арилбензімідазолів, і встановив її механізм.
2-Бензилбензімідазол був отриманий ним нагріванням у запаяній трубці еквімолярної суміші о-фенілендіаміну та фенілоцтової кислоти в 10% соляній кислоті протягом 40 хв при 180-185°C з виходом 98% [10].
Гідрохлорид був виділений кристалізацією вільної основи з 5% соляної кислоти.
Запропонований 1947 р. О.Ф. Гінзбургом, Л.С Ефросом та Б.А. Порай-Кошицем спосіб одержання 2-бензилбензімідазолу ліг в основу промислової технології Дибазолу: перший технологічний регламент отримання лікарської субстанції Дибазолу нагріванням о-фенілендіаміну з фенілоцтової кислотою в солянокислому середовищі при атмосферному тиску. Промисловий випуск Дибазола вперше було здійснено цьому заводі трохи раніше, в 1950г. Згодом на цьому виробництві, аж до його зупинки у 2004 р. замість фенілоцтової кислоти використовували її нітрил [7, 9].
В апарат з мішалкою та приварною сорочкою завантажують о-фенілендіамін та фенілоцтову кислоту з бункера. Реакційну масу нагрівають до 200°C подачею дифенілметану в сорочку апарату. Дифенілметан підігрівається в нагрівачі з електричною спіраллю. Відпрацьований дифенілметан через кожухотрубчастий теплообмінник повертають у лінію дифенілметану. У міжтрубний простір теплообмінника подається вода, що охолоджує, яка потім також повертається в цикл насосом. Пари води з реактора надходять у дефлегматор частину конденсату повертають в апарат, а іншу частину зливають у каналізацію. Дефлегматор охолоджують подачею води в міжтрубний простір, яку потімповертають у цикл насосом. Коли реакційна маса нагріється до 200°C, знімають обігрів (приблизно через 3 години) і ведуть охолодження реакційної маси. Після охолодження реакційної маси до 110°C (протягом 1,5 годин) охолодження припиняють і апарат завантажують воду з мірника і соляну кислоту з мірника. Реакція в апараті триває приблизно протягом години при перемішуванні та нагріванні реакційної суміші до 96°C дифенілметаном.
По закінченні реакції знімають обігрів і реакційну суміш з апарату відцентровим насосом перекачують кристалізатор (забезпечений рамною мішалкою і приварною сорочкою), завантажують активоване вугілля, соляну кислоту з мірника, 1% розчин дворомовокислого калію. Потім ведуть процес нагрівання реакційної суміші до температури кипіння розчинника. Після розігріву реакційної суміші до 100°C і перебігу процесу розчинення, обігрів знімають і реакційну масу перекачують відцентровим насосом, де відбувається гаряча фільтрація. Після фільтрування реакційна маса самопливом надходить у кристалізатор, де охолоджується подачею води в сорочку апарату. При охолодженні до 20°C випадає осад гідрохлориду 2-бензилбензимидазола. Процес перекристалізації проводять ще двічі з використанням для перекристалізації маткових розчинів від попередніх перекристалізації. Друга та третя перекристалізації ведуться лише з освітленням вугіллям. Після перекристалізації осад гідрохлориду 2-бензилбензимидазола направляють направляють на фільтрацію барабанний вакуум-фільтр . Дибазол після сушіння направляють на таблетування та упаковку [9].
В даний час у промисловому синтезі Дибазолу як попередника бензильного фрагмента використовують не тільки фенілоцтову кислоту або її нітрил, але також і її амід (фенілацетамід), при цьому у всіх випадкахп'ятичленний цикл формується комбінацією фрагментів [4,7,9]
У постперебудовні роки субстанцію та лікарські форми Дібазолу виробляли численні підприємства України та ближнього зарубіжжя, деякі з них продовжують випуск цієї продукції і зараз.
Біологічна роль Дибазолу
Має гіпотензивну, судинорозширювальну дію, стимулює функцію спинного мозку. Має безпосередню спазмолітичну дію на гладкі м'язи кровоносних судин та внутрішніх органів. Полегшує синаптичну передачу у спинному мозку [1, 2, 14].