Чому курси антибіотиків необхідно пропивати до кінця, CMT Науковий підхід
Біоінформатик Михайло Гельфанд про взаємодію бактерій та еукаріотів, механізми синтезу антибіотиків та еволюційні моделі лікарської стійкості.
Сколківський інститут науки та технологій спільно з Постнаукою зняли курс «Бактеріальні війни», присвячений еволюції стійкості бактерій та вірусів та розробці препаратів для боротьби з ними. У цій лекції керівник магістерської програми «Біотехнологія» Сколтеха Михайло Гельфанд розповідає про здатність бактерій чинити опір антибіотикам.
Ми звикли думати про бактерії як про збудників хвороб людини. І це відображає нашу таку антропоцентричну картину світу, коли ми найголовніші, а всі інші мають сенс лише доти, оскільки вони якось до нас ставляться. Або ми їх їмо, або вони нас їдять. Корисно розуміти, що бактерії взаємодіяли з еукаріотами, тобто з нашими родичами, організмами, клітини яких мають ядро, задовго до появи людини. І, що ще важче уявити, насправді бактерії виникли набагато раніше еукаріотів і дуже довго взаємодіяли один з одним, коли ще ніяких еукаріотів не було. І коли ми говоримо, що Флемінг винайшов пеніцилін… Він його не винайшов. Пеніцилін був задовго до Флемінгу. А те, що Флемінг зробив, це він помітив, що є в природі речовина, яка пригнічує зростання бактерій. Пеніцилін – антибіотик грибкового походження.
Грибки – це еукаріоти. Взагалі, гриби – це наші найближчі родичі. Рослини вже згодом. Але ще раніше були антибіотики, які продукували бактерії для боротьби один з одним. Якісь різні групи бактерій жили в тих самих умовах і конкурували за якісь поживні речовини або намагалися один одного образити івикористовувати як живильні речовини. І антибіотики — це ті речовини, які бактерії, а потім інші живі істоти навчилися продукувати, щоб придушувати зростання конкурентів або когось убити і з'їсти. І те, що робимо ми, ми відкриваємо природні антибіотики, а потім, можливо, їх трохи хімічно модифікуємо або для того, щоб зробити більш ефективними, або для того, щоб уникнути лікарської стійкості, не те що уникнути, а відкласти її появу. . Лікарська стійкість - це здатність бактерій чинити опір антибіотикам. І знов-таки вона існувала завжди. Це не їхня відповідь на те, що ми щось зробили.
Завжди, коли є засоби нападу, є засоби захисту. Ті, хто не вмів захищатись від антибіотиків, давно вимерли, ми їх не бачимо. І засоби захисту від антибіотиків теж існували завжди, вони дуже різні. Найпростіший спосіб - це змінити мету. Коли є антибіотик, він взаємодіє з якийсь молекулою бактерії, і це може бути білок, це може бути РНК, і змінюється мета антибіотика, змінюється те місце, якого антибіотик прив'язується. Це досить просто. Вам потрібна там якась точкова мутація, вона випадково виникає, і в присутності антибіотика стає корисною і закріплюється. Але для бактерій це не дуже добре, тому що зазвичай антибіотики взаємодіють із функціональними центрами, вони просто імітують природну молекулу, з якою білок має взаємодіяти, і якщо ви щось змінюєте у функціональному центрі, то ви його псуєте. І це нечастий вид стійкості до антибіотика.
Другий механізм – антибіотик виплюнути назад. Тобто він якимось способом проникнув у клітину, але ви робите собі активний насос, який антибіотик викачує. Такого роду системвже відомо багато. Вони мають різні бактерії. І такі системи теж невинні насправді, тому що важко зробити специфічний насос. Коли ви викачуєте із клітини антибіотики, ви заодно викачуєте якісь корисні речовини. Відповідно, клітина страждає. Без антибіотика такий механізм не потрібен, у присутності антибіотика він стає корисним.
І нарешті, третій спосіб – антибіотик зруйнувати. Ви робите фермент, який руйнує антибіотик, який потрапляє в клітину. Такі також бувають. І механізми синтезу антибіотиків та появи якихось нових варіантів антибіотиків у бактерій еволюціонують паралельно з розвитком механізму захисту від антибіотиків. Причому механізми захисту можуть утворитися в іншого виду як відповідь на появу антибіотика, який хтось навчився робити, а можуть насправді утворитися в того самого виду, тому що, коли ви щось робите шкідливе, ви насамперед повинні захистити себе . І часто джерелами генів, які дають стійкість до антибіотиків, є самі продуценти. Скажімо, як на хімічному заводі всі мають протигази.
Ця хімічна гонка озброєнь у ґрунті, в мулі, скрізь, де живуть бактерії, відбувається весь час. З'явився чоловік, і він втрутився у гонку озброєнь. Ми почали продукувати антибіотики у великих кількостях, почали їх використовувати в медицині, тваринництві, птахівництві, ще десь. І можна еволюційно подивитись, що від цього походить. Від цього походить таке. Був якийсь людський патоген, який взаємодіяв лише з людиною. Він не взаємодіяв з іншими бактеріями, і він не мав систем захисту від антибіотиків, тому що вони йому були не потрібні: він не зустрічав інших бактерій, не зустрічав продуцентів антибіотиків. Як я вже казав,механізми захисту від антибіотиків дорого коштують клітині, вони нешкідливі власними силами. Відповідно, патоген таких механізмів не мав, вони йому були не потрібні і навіть шкідливі. Тепер ми почали використовувати антибіотики, з'явився новий потужний фактор відбору, і виявилося, що ті, хто може захищатися від антибіотиків, отримують відразу велику еволюційну перевагу. Вступають у справу різні механізми захисту. Бактерії мутують, щоб антибіотик на них більше не діяв.
Це невинна річ, але не до жиру, бути живою. А другий варіант появи механізмів захисту у якомусь сенсі навіть небезпечніший, з погляду людини. Тут слід згадати, що є ще один феномен, саме в бактеріальному світі дуже поширений, це механізм горизонтального перенесення генів. Бактерії можуть обмінюватись генетичною інформацією. Бактерія, у якої якогось гена не було, може його набути й отримати якесь нове вміння. І це також відбувається весь час. Горизонтальне перенесення генів у бактеріальному світі дуже поширене. Він у еукаріотів теж буває, але рідше. А у бактеріальному світі це масове явище. І знову-таки він досить добре описується з якихось канонічних дарвіністських позицій. Бактерій дуже багато, і досить важко уявити масштаби.
Бактерії постійно засмоктують фрагменти ДНК із зовнішнього середовища, але не для того, щоб ними харчуватися, а для того, щоб вбудувати в свій геном і подивитися, що вийде. Є такі механізми. Є передача генів із фагами чи плазмідами — загалом багато різних. Але результат цього той самий, стандартний: у бактерії з'явився новий фрагмент ДНК. Якщо цей фрагмент ні для чого не потрібен, якщо гени, які в цьому фрагменті містяться, є корисними в цих умовах, він у геномі не затримується. А от якщо цейфрагмент виявився корисним, то він фіксується природним відбором, і в результаті вся популяція має цей фрагмент.
Був якийсь людський патоген. Він спілкувався з нами, він не спілкувався з іншими бактеріями, він не опинявся у ситуації, коли поруч із ним є продуценти антибіотиків. У нього системи стійкості не було, тому що, як ми говорили, системи стійкості до антибіотиків для клітини нешкідливі. Тепер з'явився новий фактор відбору: ми почали приймати антибіотики. Поодинока клітина цього патогену, один індивідуум випадково набув касети стійкості, став еволюційно дуже успішним, тому що на нього тепер антибіотик не діє, а ніша звільнилася, у нього немає конкурентів, він розмножився — бабах! - Ми маємо стійкий штам.
Джерелом цієї стійкості є інші бактерії, як я говорив. Є механізм горизонтального перенесення, бактерії одержують ці касети. Досить часто це трапляється в лікарнях, де просто велика концентрація різних штамів патогенів, тобто туди приходять люди, кожен зі своїм штамом, і ці штами можуть обмінюватися генетичним матеріалом. Там багато різних патогенів одразу. Дуже потужним джерелом лікарської стійкості є скотарські та птахівницькі ферми, тому що є така погана витівка - підгодовувати антибіотиками птахів та худобу. Вони від цього, можливо, трохи краще ростуть. Хоча я не знаю, доведено це чи ні. Але в результаті патогени у корів і у нас схожі, як мінімум, так? Одні й ті ж. А ферма, яка б чиста вона не була, це те місце, де патогени зустрічаються з ґрунтовими бактеріями. А в ґрунті бактерії дуже різноманітні, і там якраз хімічна війна йде на повну силу. І там багато різних касет із лікарською стійкістю. Патогени зустрілися з ґрунтовими бактеріями,відбулося перенесення генетичного матеріалу, і ми отримали бактерію з лікарською стійкістю.
Ті самі еволюційні моделі пояснюють, як лікарська стійкість поширюється на популяції. Це новий фактор відбору, і в умовах цього фактора це дуже корисно. Це поступовий процес. Зазвичай стійкість виникає не таким різким стрибком, а ще додаткові мутації, які її посилюють і посилюють. І це пояснює чому курси антибіотиків треба пропивати до кінця. Ще один такий фактор поширення лікарської стійкості - це те, що люди починають пити антибіотики, не п'ють курс до кінця, і ті варіанти, ті індивіди, які трішки стійкі, виживають. Там ще немає повної, такої розвиненої лікарської стійкості, але вже є певний потенціал для цього.
Конкурентів убили, вони розмножилися, і в нас з'явилася нова популяція, яка вже трохи стійкіша в середньому. Шестеренька на один зубець провернулася. І поступово виробляється повноцінна лікарська стійкість. У цьому сенсі, скажімо, одним із потужних джерел лікарсько-стійкого туберкульозу є українські в'язниці. Контингент там і так вже досить інфікований паличкою Коха, туберкульозною бацилою, а схема лікування така, що антибіотики не пропиваються до кінця. Відповідно всі ці люди потім виходять на волю, гріються біля вентиляторів у метро. Відомо, що Україна є центром, із якого виходить туберкульоз, який взагалі нічим не лікується.
І ще один ефект, суто економічний. Виявляється, у цій ситуації фармацевтичним компаніям дуже невигідно розробляти нові антибіотики, тому що термін життя антибіотика невеликий. З'являється стійкість, і він не потрібен. А кошти на розробкуколосальні. І в результаті за останні п'ятнадцять років не було відкрито та не було виявлено жодного нового класу антибіотиків. Якщо так буде продовжуватися, то ми поступово впадемо в часи початку XX століття, коли основними ліками були кумис і свіже гірське повітря.