Ефективність кверцетину у профілактиці негативних наслідків реперфузійної терапії у хворих
Ташкентська медична академія, Узбекистан
Смертность от острого инфаркта миокарда (ОИМ) за последние 20 лет значительно уменьшилась благодаря оптимальному использованию медикаментозных средств, внедрению в клиническую практику методов реканализации инфаркт-обусловившей коронарной артерии (ИОКА) - тромболитической терапии (ТЛТ), перкутанной транслюминальной коронарной ангиопластики (ПТКА), стентирования [15]. Своєчасне відновлення кровотоку інфаркт-зв'язаною коронарною артерією є найефективнішим способом обмеження розмірів некрозу міокарда [11,15]. Разом з тим, поряд з позитивним впливом (відновлення кровотоку в зоні інфаркту), феномен реперфузії може супроводжуватися збільшенням пошкодження міокарда (так зване реперфузійне пошкодження), що включає феномен no-reflow (невідновленого кровотоку на тканинному рівні через мікроциркуляцію). («оглушення» міокарда), реперфузійні аритмії [6,13,16]. В даний час у формуванні цього феномену панують патофізіологічні процеси з утворенням надмірної кількості вільних кисневих радикалів після відновлення коронарного кровотоку (реперфузії) з активацією перекисного окислення ліпідів і неконтрольоване проникнення Са 2+ та його надлишкове накопичення в кис після реперфузії [8].
В експериментальних дослідженнях неодноразово доводилося, що реперфузійні пошкодження міокарда, що розвиваються переважно за вільно-радикальним механізмом, найчастіше важчі за ішемічні [6,8,9,13].Свободнорадикальному впливу особливо схильні поліненасичені жирні кислоти, що сприяє активації ПОЛ, що значно змінює властивості мембран. Цитотоксична дія продукції ПОЛ обумовлена насамперед їх здатністю активувати окислення фосфоліпідів (активувати фосфоліпазу, ліпоксигеназу, циклооксигеназу), клітинних та субклітинних мембран [1,4,6,9]. У процесі гіперактивації ПОЛ ушкоджується мембрана міокарда сарколеми, що призводить до надмірного надходження іонів кальцію з екстрацелюлярного простору всередину кардіоміоциту. Цей феномен отримав назву кальцієвого феномена. Перевантаження кальцієм кардіоміоциту призводить до гіперконтрактури міокарда, дисфункції мітохондрій, зниження продукції АТФ, загибелі кардіоміоциту [4,6,8,9,16].
Активація ПОЛ у зоні ішемії та накопичення продуктів деградації вільних радикалів (МДА, ДК) стимулює згортання крові, збільшує її в'язкість, посилює агрегацію та адгезію тромбоцитів. Активація тромбоцитів відбувається за циклооксигеназним шляхом окислення арахідонової кислоти з мембранних фосфоліпідів тромбоцитів [4,6,9,14]. У процесі активації тромбоцитів відбувається виділення біологічно активних речовин (тромбоксан, лейкотрієни, тромбоцитарний фактор, що активізує) в кровотік, які беруть участь у локальній реакції запалення. Крім того, значення тромбоцитів у патогенезі реперфузійного пошкодження міокарда обумовлено їх здатністю закупорювати капіляри в зоні ішемії/реперфузії, що лежить в основі феномену «no-reflow» [13,14]. Тромбоцити активуються, і надалі запускається каскадна реакція агрегації, взаємодії тромбоцитів, білків плазми та клітин ендотелію, що призводить до утворення тромбу. Цей процес посилюється високою активністю вазоконстрикторних субстанцій.(тромбоксан, тромбін), які активно вивільняються у процесі агрегації тромбоцитів [14].
Стандартна медикаментозна терапія, спрямована в основному на зменшення потреби міокарда в кисні або на збільшення його доставки за рахунок медикаментозної вазодилатації, не має захисного впливу на міокард при проведенні активної реперфузійної терапії. Є всі підстави вважати, що застосування препаратів з кардіопротективною антиоксидантною дією можуть бути найважливішими ланками патогенетичної терапії у хворих на гострий коронарний синдром, що зазнали реперфузійної терапії [1,5,7,16].
Метою даної роботи стало вивчення впливу корвітину на агрегаційний стан крові та ПОЛ у хворих на гострий коронарний синдром з елевацією сегмента ST, що перенесли черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику.
Матеріали та методи дослідження. У дослідження було включено 50 хворих з гострим коронарним синдромом з підйомом сегмента ST, що надійшли в перші 6 годин від початку захворювання. Середній вік хворих становив 56,3±2,4 років, їх 42 (84%) чоловіків, і 8 (16%) жінок. Критеріями включення до дослідження служили: характерна клінічна картина гострого коронарного синдрому, наявність стійкого підйому сегмента ST не менше ніж у двох суміжних відведеннях ≥2 мм. З дослідження виключалися хворі з раніше перенесеним ІМ, важкою серцевою недостатністю, повною блокадою лівої ніжки пучка Гіса, важкими супутніми захворюваннями, що впливають на результат захворювання, випадки, в яких не було досягнуто відновлення кровотоку в інфаркт - пов'язаної артерії II-III градації і була відсутня тканинна реперфузія за даними ЕКГ. Методом випадкової вибірки (у порядку послідовного надходження) сформовано дві групихворих, які мали статистично значимих відмінностей за вихідними клініко-анамнестичними даними та застосовувалася базисної терапії. Основна (І) група складалася з 26 осіб, яким додатково до базисної терапії одразу після госпіталізації внутрішньовенно крапельно протягом 30-45 хв вводили Кверцетин, згідно зі схемою розробленої Борщагівський ХФЗ (Україна): у 1 добу – внутрішньовенно у дозі 0,5 г 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду протягом 35-40 хв до проведення коронарної ангіопластики, через 2 і 12 год; протягом 2-3 діб 2 рази на добу у дозі 0,5 г з інтервалом 12 год; на 4-5 добу - 1 раз на добу одноразово в дозі 0,25 г (патент України № 127111); контрольну (ІІ) групу склали 26 хворих, які отримували базисне лікування. Базисне лікування включало гепарин, аспірин, клопідогрел, атенолол, еналаприл, ізосорбіду динітрат. За наявності показань використовували діуретики, наркотичні аналгетики, антиаритмічні лікарські засоби. Обидві групи були зіставні за вихідними клініко-анамнестичні характеристики (табл. 1).
Таблиця 1. Клініко-анамнестичні дані хворих на ОКС+ST, включені в дослідження
Всім хворим було проведено первинну надшкірну транслюмінальну ангіопластику. Середній час від початку симптомів захворювання до проведення ангіопластики становив 5,2±2,3 години. Оцінювали ефективність тканинної реперфузії щодо вирішення елевації сегмента ST на електрокардіограмі. Використовували аналіз одного відведення з найбільшою вихідною елевацією сегмента ST [12]. Критерієм ефективності реперфузії при інфарктах задньої стінки лівого шлуночка стало зниження сегмента ST на ≥70% від вихідної величини, при інфарктах передньої локалізації — ≥50% [12]. Зазначені порогові величини застосовували для порівняння трьох електрокардіограм,знятих перед початком ПТКА, на 60-й та 180-й хвилині. ЕКГ дослідження та добове моніторинг проводили на апаратах Nihon-Kohden-CardioFax (Японія) у 12 загальноприйнятих стандартних відведеннях з використанням додаткових відведень у 3 відведеннях по Небу. При оцінці кровотоку в інфаркт-пов'язаної артерії (ІСА) та ефекту ПТКА застосовувалася шкала TIMI. ПТКА проводилася методом A. Gruentzig безпосередньо після виконання діагностичної коронароангіографії.
Всім хворим проводилося дослідження стану ПОЛ/АОС та агрегаційна активність тромбоцитів - при надходженні, через 6 годин після реперфузії, на 3 та 10-ту добу спостереження. Інтенсивність процесу ПОЛ оцінювали за рівнем продуктів – малонового діальдегіду (МДА) у мембрані еритроцитів за методом модифікації Л.І. Андрєєва в тесті тіобарбітурової кислоти [3]. Про стан АОС судили за активністю компонентів первинного захисту – ферментів супероксиддисмутази (СОД) та каталази (КТ) методом Дібініної Є.Є. на спектрофотометрі СФ-46 (Україна) [2].
Дослідження агрегаційної спроможності тромбоцитів проводили фотометричним методом Born [10] на апараті аналізатора агрегації тромбоцитів АТ-02 (Україна). Як індуктор агрегації використовувався розчин АДФ в пороговій концентрації 1*10 (-6) моль/л, що дозволяє оцінити первинну (оборотну) агрегацію. Оцінювали наявність спонтанної агрегації - збільшення світлопропускання більше 10% до додавання в кювету індуктора агрегації, латентний період - час у секундах з моменту внесення індуктора агрегації до початку збільшення світлопропускання, швидкість агрегації на 30 секунді 1-ї хвилі (%// зміна світлопропускання плазми протягом 30 секунд після додавання агента, що агрегує, по відношенню до максимального світлопропускання безтромбоцитарної плазми, ступіньагрегації (%) – відношення максимального коефіцієнта світлопропускання плазми між моментом внесення індуктора агрегації та моментом припинення зміни коефіцієнта пропускання до коефіцієнта світлопропускання безтромбоцитарної плазми. Також досліджувалась агрегація тромбоцитів та ПОЛ/АОС, представники контрольної групи. Контрольну групу склали 20 здорових добровольців (ЗД), 17 (85%) чоловіків та 3 (15%) жінок без ознак патології серцево-судинної системи у віці 53,4±4,68 років, порівнянних за статтю, віком та вагою з дослідженою групою. Для статистичного аналізу результатів дослідження використовувалася програма Microsoft Office Excel 2003. Дані представлені як середнє ± стандартна помилка (М±m). Для порівняння середніх значень використовувався t-тест Стьюдента. Відмінності вважалися достовірними при рівні значимості р 0,05), і зниження активності АОС (СОД-10,2±2,41 та 11,12±2,82 ОД/мг.ер, Каталаза-3,04±2,45 та 3,81±1,72 ОД/мг.ер.). Між групами, показники МДА та АОС вихідно значних відмінностей не було, р>0,05.
Досягнення успішної реперфузії міокарда супроводжувалося збільшенням концентрації МДА у всіх хворих досліджуваних груп через 6 годин після ПТКА. У пацієнтів, які отримували корвітин (I гр.), пік концентрації МДА був значно меншим, ніж у контрольній групі (II гр.); 26.41±2.11 проти 35.5 ±1.41 нмоль/мг білка, відповідно (р 0.05 з вихідним, р 0,05), у контрольній групі МДА залишається достовірно високою порівняно з нормою, відповідно вищою, ніж у I групі (на 58%, р 0.05;** - р 0.05).
Таблиця 3. Показник індукованої АДФ-агрегації тромбоцитів у досліджуваних групах через 6 годин після ПТКА (M±m)
Так, в основній (I) групі хворих, які отримували корвітин, після реперфузії ступінь збільшення процесівПОЛ та агрегації Тр була меншою порівняно з контрольною (II) групою, також активність АОС у I групі після реперфузії прогресивно збільшувалася, а у II групі активність АОС після реперфузії пригнічувалася з гіперактивним процесом ПОЛ, що свідчить про позитивний вплив корвітину на ПОЛ, тром гемостаз у хворих на ОКС+ST, які зазнали первинної коронарної ангіопластики.
Висновки. Таким чином, раннє призначення корвітину, що запобігає негативним наслідкам реперфузійної терапії, зменшуючи агрегацію тромбоцитів та процесів ПОЛ у хворих на гострий коронарний синдром з елевацією сегмента ST.
Список використаних джерел:
1. Голіков А.П., Бойцов С.А., Міхін В.П., Полумісков В.Ю. Вільнорадикальне окислення і серцево-судинна патологія: корекція антиоксидантами// Лікар.- 2003.- №04. С. 17-22.
2. Дубініна Є.Є., Сальникова Л.Ф., Єфімова Л.Ф. Активність та ізоферментний спектр супеооксиддисмутази еритроцитів та плазми людини// Лаб. справа.-1983 - №10. З. 29-33.
3. Андрєєв. І.Л., Кожем'якін Л.А., Кішкун А.А. Модифікація методу визначення МДА у тесті з тіобарбітурової кислоти// Лаб. справа. 1988. - №11. З. 41-43.
4. Колчин Ю.М. Дослідження ролі ліпоксигеназних продуктів метаболізму арахідонової кислоти у патогенезі гострої ішемії та інфаркту міокарда: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. - К., 1991. - 38 с.
5. Мойбенко А.А., Пархоменко О.М., Кожухов С.М. Ефективність водорозчинної форми кверцетину (корвітину) при лікуванні ГКС+ST// Журнал АМН України. - 2003. - Т.9, №2. - С. 361-370.
6. Пархоменко О.М., Бриль Ж.В. Патофізіологічні механізми ішемічного та реперфузійного ушкодження міокарда в експериментальних дослідженнях // Укр. кардіол. журн. 2000. № 5-6. С. 95-99.
7.Яковлєв О.М., Шляхто Є. В., Рижкова Д.В. Метаболізм міокарда при ішемічній хворобі серця: можливості фармокологічної корекції// Кардіоваск. тер. та проф. – 2004. – №3(3). ч.І. -С. 36-48.
8. Wit A.L., Janse M.J.Reperfusion arrhythmias and sudden cardiac death. центром прогресу допідстави mechanisms//Circ. Res. - 2001. V. 89. P. 741.
9. Bolli R. Oxygen-здійснив безпосередні radicalsand myocardial reperfusion injury: an overview// Cardiovasc. Drugs Ther. -1991. V. 5 (Suppl.2). P. 249-268.
10. Born G.V.R. Quantitative investigations in aggregation of blood platelets// J. Physiology. - 1962. - Vol.162. - P. 67-68.
11. Braunwald E. Myocardial reperfusion, обмеження infarct size; 79: 441-4.
12. De Lemos, J.A., Braunwald E. ST segment resolution як інструмент для визначення ефективності реперфузія терапіі // J Am Coll Cardiol. 2001, Vol. 38, 5, p. 1283-1294.
13. Eeckhout E., Kern MJ. The coronary no-reflow phenomenon: a review of mechanisms and therapies// European Heart Journal 2001; 22: 729-739.
14. Gans H., Braunwald E. Coronary blood flow and myocardial ischemia// Heart disease. A Textbook of cardiovascular medicine/Ed. by E. Braunwald. Phyladelphia, Toronto: Lippincott, Williams and Wilkins, 1997. Ch. 36. P.1161-1183.