Ефективність лікування церебролізином діабетичної полінейропатії у хворих на інсулінопотребний
Е. І. Богданов, Т. Г. Саковець Кафедра неврології та реабілітації Казанського державного медичного університету
Висока захворюваність на цукровий діабет призводить до збільшення поширеності діабетичної нейропатії [4]. Виділяють нейропатію з ураженням тонких і товстих волокон [13, 19], діабетичну автономну полінейропатію (ДАН) [13], сенсорну, моторну полінейропатію [17, 18], оборотного та необоротного характеру [2]. Біль при діабетичній нейропатії має нейропатичний характер, є важким проявом ураження тонких сенсорних нервових волокон [15], спостерігається у 16-26% пацієнтів з цукровим діабетом [11] у вигляді тупого, ниючого, глибинного нейропатичного болю при ураженні мієлінізованих волокон А-δ; гострого, пекучого, колючого болю при пошкодженні тонких немієлінізованих С-волокон. Прояви вегетативної нейропатії, часто диспропорційно виражені порівняно з сенсорними та моторними порушеннями, знижують якість життя та підвищують летальність хворих на цукровий діабет. Кардіоваскулярна автономна нейропатія є найбільш вивченою та клінічно значущою формою ДАН [14], тоді як дослідженню ДАН з ознаками ураження інших органів приділяється мало уваги. При цукровому діабеті I типу виявлено зниження синтезу та порушення транспорту нейротрофічних та ростових факторів у нейронах [7, 18], що корелює зі ступенем розвитку дистальної аксонопатії та ортостатичної гіпотонії. З огляду на важливість нейротрофічних порушень у патогенезі нейропатичних порушень [6, 9], в даний час вивчається лікувальна ефективність діабетичної нейропатії фактора росту нервів (NGF), нейротрофного фактора мозку (BDNF), мозкового ростового фактора (NT-3) [8] ; гена судинного ендотеліального фактора зростання [12]Встановлена ефективність церебролізину, що має нейропротективну, нейротрофічну дію і застосовується в лікуванні діабетичної нейропатії [3, 8], у хворих з нейропатією при цукровому діабеті I типу може бути пов'язана з тим, що антитіла до інсуліну, які характеризуються перехресною реакцією з фактором росту нервів, не можуть блокувати фармакологічну дію церебролізину, що збільшує афінність природного нейротрофічного фактора BDNF з його рецепторами [16]. В окремих дослідженнях показано ефективність терапії ДАН тіоктовою кислотою при цукровому діабеті II типу [1, 5, 17], що пов'язується з її антиоксидантною та, можливо, нейротрофічною дією [10]. Раніше нами було показано, що при лікуванні церебролізином хворих з нейропатією, обумовленої інсулінопотребним діабетом І та ІІ типів, на відміну від інсулінонезалежного типу, відзначалася велика ефективність церебролізину. Виявлялася тенденція до регресу змін вібраційної чутливості, позитивна достовірна динаміка «негативних» порушень поверхневої чутливості, інтенсивності больового синдрому [3]. Разом з тим залишалося незрозумілим вплив церебролізину на перебіг больових проявів різного характеру (як гострих, пульсуючих, тривалістю 1-2 хв, так і глибоких болів), «позитивних» нейропатичних порушень, «негативних» розладів поверхневих видів чутливості окремо, проявів вегетативної полінейропатії. з ознаками ураження кардіоваскулярної, сечостатевої, шлунково-кишкової систем
Матеріал та методи Під нашим спостереженням знаходилися 78 пацієнтів з цукровим діабетом І та ІІ (інсулінопотребного) типів з проявами діабетичної полінейропатії. У всіх хворих виявлено клінічні ознаки діабетичної полінейропатії нижніх таверхніх кінцівок. З них 39 пацієнтів (основна група) отримували курс лікування церебролізином по 10 мл (внутрішньовенна інфузія) протягом 10 днів. Хворим контрольної групи (39 осіб), що відповідають за віком та тривалістю діабету хворим основної групи, вводилося 2 мл мильгами в/м 10 днів. Хворі оглядалися в день початку проведення курсу призначеного лікування та після прийому лікарського препарату. Критерієм включення до дослідження була наявність маніфестної діабетичної полінейропатії. Критерії виключення: хворі на цукровий діабет II інсулінонезалежного типу, пацієнти, вік яких становив 75 років і більше, хворі з тяжкими ураженнями печінки, нирок, очей, оклюзією судин ніг, за наявності інших причин розвитку полінейропатії. Усі хворі протягом дослідження отримували патогенетичну терапію з метою підтримки стану компенсації або субкомпенсації вуглеводного обміну. Аналізувалася неврологічна симптоматика: за шкалою NSC (Neuropathy Symptoms and Changes), NDS (Neuropathy Disability Score) з метою оцінки виразності діабетичної полінейропатії (І.А. Строков, М.В. Новосадова, А.Н. Баринов та інших., 2000). Для оцінки функції симпатичної нервової системи використовувалася ортостатична проба Шеллонга з оцінкою динаміки артеріального тиску (АТ), частоти пульсу при зміні положення тіла обстежуваного. При досягненні стійких показників артеріального тиску і пульсу у обстежуваного, що перебував 10-15 хв у положенні лежачи, хворому пропонувалося прийняти вертикальне положення тіла, тривало вимірювання артеріального тиску і пульсу на 1-й, 3-й, 5-й хвилині. Больовий синдром при діабетичній полінейропатії оцінювався за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) з використанням двадцятибальної шкали. Визначення порога вібраційної чутливості проводилося зза допомогою градуйованого камертону С128, порога больової чутливості за допомогою уколу голкою, порога температурної чутливості за допомогою апарату Tri-term, тактильної чутливості за допомогою Tactile circumferential discriminator. Пороги всіх видів чутливості визначалися у стандартних точках стопи. Також оцінювалися ахіллів, колінний, карпорадіальний рефлекси, а також рефлекси з m. biceps, m. triceps. У ході проведеного дослідження не було виявлено міжгрупових відмінностей за віком, тривалістю цукрового діабету, стажем прийому інсуліну, клінічними проявами нейропатії (табл. 1). Міжгрупових відмінностей за типами діабету, підлозі не відзначалося. У контрольній групі жінок було – 59%, чоловіків – 41%, у основній групі жінок – 56,4%, чоловіків – 43,6%. Статистичний аналіз виконано з використанням пакета прикладних комп'ютерних програм Statistica. Отримані дані оброблені дескриптивними методами та представлені у вигляді середньої арифметичної та її стандартної помилки (M±m). Для статистичних розрахунків використовувалися критерії Фішера, χ2, Манн-Уітні, Ст'юдента.
Результати дослідження були виявлені достовірні міжгрупові відмінності в динаміці (різниця в балах між першим і повторним оглядом) больового синдрому (оцінюється за ВАШ), клінічних проявів діабетичної полінейропатії за шкалою NDS (табл. 2). Позитивна динаміка порушень тактильної чутливості нижніх кінцівок переважала в основній групі, проте відмінності малодостовірні. При дослідженні динаміки зниження м'язової сили, порушень вібраційної, больової та температурної чутливості в ногах було зареєстровано переважання (p Прояви вегетативної діабетичної полінейропатії (за шкалою NSC) Було виявлено достовірне переважання частотипозитивної динаміки над відчуттями непритомних станів або непритомностей при вставанні, втратою контролю над сечовим міхуром, сухістю в роті в групі хворих, які отримували терапію церебролізином, в порівнянні з контрольною групою (табл. 3). Помірний і виражений (у сумі) темп регресу порушеного контролю над сечовим міхуром, а також повільний і помірний регрес (у сумі) нудоти, що повторюється, з блювотою неперетравленою їжею і сухості в роті достовірно переважав в основній групі (рис. 1) порівняно із контрольною групою.
Чутливі порушення при діабетичній нейропатії (за шкалою NSC) Виражена і помірна позитивна динаміка - оніміння (як після сну, так і без нього), глибокого і гострого болю, почуття оніміння без поколювання достовірно переважала в основній групі (рис. 2) . Виражений та помірний регрес зниження здатності відрізняти гаряче від холодного, відчувати механічні пошкодження в контрольній групі не визначався, в основній групі виявлявся у 17,8% та 34,7% випадків відповідно. Повільний і помірний темп регресу зниження здатності відчувати поверхню предметів переважав (82,6%) у хворих основної групи (у зв'язку з тим, що достовірних міжгрупових відмінностей у темпі регресу діареї, не пов'язаної з подразненням або захворюванням кишечника, порушень еякуляції, ерекції, сухості очей, підвищеної чутливості до дотику, дискомфорту з почуттям печіння виявлено не було, зазначені дані не представлені.
Динаміка пульсу та систолічного артеріального тиску у хворих з ортостатичною гіпотонією Були виявлені ознаки ортостатичної гіпотонії в основній групі – у 28,2 % випадків (11 хворих), контрольній групі – у 30,8 % випадків (12 хворих). Не було виявлено міжгрупових відмінностейпоказників систолічного АТ (АДс.) та пульсу: АДс. в основній групі становило 129,1±4 мм рт. ст., у контрольній – 135,2±4,9 мм рт. ст.; пульс в основній групі – 81,3±2,1 ударів за хв, у контрольній групі – 79,5±1,9 ударів за хв. У хворих, які отримували терапію церебролізином, визначалося переважання різниці АДс. в положенні лежачи і при перебуванні хворого в положенні стоячи через 1 хв (в контрольній групі відмінності різниці АТ і пульсу при першому і повторному оглядах достовірними не були.
Обговорення результатів За шкалою NDS, NSC та ВАШ спостерігалося достовірне переважання позитивної динаміки нейропатичних проявів в основній групі хворих. Було виявлено достовірну перевагу позитивної динаміки порушеної вібраційної чутливості; зниженою м'язовою силою в ногах у хворих основної групи. При дослідженні поверхневих видів чутливості окремо визначалося достовірне превалювання больової та температурної чутливості у хворих, які отримували церебролізин; слабодостовірне - тактильної чутливості у хворих основної групи. Не було виявлено достовірних відмінностей між групами у динаміці сухожильних рефлексів. Зазначалося достовірне переважання регресу больового синдрому за шкалою ВАШ. Достовірне превалювання позитивної динаміки – зменшення як гострого, колючого або пульсуючого болю, так і глибокого болю (за шкалою NSC) визначалося у хворих основної групи. Було виявлено достовірне переважання значного та помірного (у сумі) регресу глибокого та гострого болю у пацієнтів основної групи. Також у хворих основної групи з більшою частотою виявлявся значний та помірний (у сумі) темп регресу – зниження чутливості до механічного пошкодження, здатності відрізняти гаряче від холодного,оніміння без поколювання. Почуття оніміння (як після сну, так і без нього) також характеризувалося превалюванням значного та помірного (у сумі) темпу регресу, проте частка позитивної динаміки даного клінічного ознаки достовірно не відрізнялася у контрольній та основній групах. В цілому, у хворих основної групи достовірно переважала позитивна динаміка порушеної здатності відчувати поверхню предмета, регрес зазначених порушень був переважно помірним та незначним. Не спостерігалося достовірних відмінностей між групами у динаміці відчуття дискомфорту з почуттям печіння, підвищеної чутливості до дотику. Визначалося достовірне переважання частоти позитивної динаміки над нудотою, що повторюється, з блювотою неперетравленою їжею, сухістю в роті, порушеним контролем сечового міхура у хворих основної групи в цілому. Також у пацієнтів основної групи було виявлено переважання позитивної динаміки над непритомними станами, що виникають при зміні положення тіла, тоді як відмінностей між групами в темпі регресу непритомних станів не відзначалося. Не було виявлено відмінностей між групами у досягненні позитивної динаміки над стійкою діарей, особливо вночі, не пов'язаною з подразненням чи захворюванням кишечника, порушеннями ерекції, еякуляції, порушеннями контролю за прямою кишкою, сухістю очей. Таким чином, застосування церебролізину виявилося ефективним у лікуванні гострих, тривалістю 1-2 хв, та глибоких больових проявів, вегетативних, чутливих «негативних» проявів, почуття оніміння та рухових порушень. У хворих основної групи ряд проявів ДАН, до яких було віднесено стійку діарею, не пов'язану із захворюванням кишечника; порушення ерекції, еякуляції; порушення контролю за прямоюкишкою; сухість очей, виявилися ригідними у своїй течії. Регрес суб'єктивних ознак ортостатичної гіпотонії, що превалював у хворих основної групи, корелював з позитивною динамікою об'єктивних проявів ортостатичної гіпотонії. Виявлені особливості регресу нейропатії у хворих з інсулінопотребним діабетом зумовлюють доцільність застосування церебролізину в лікуванні низки клінічних проявів, пов'язаних із ураженням автономної нервової системи, больового синдрому різного характеру, сенсорних розладів та моторних порушень.