ЕНДОКРИНОЛОГІЯ, «РМЗ» №5 від
Для цитування: ендокринологія // РМЗ. 1996. №5. С. 6
РЕЗИСТЕНТНІСТЬ ДО ІНСУЛІНУ: СИНДРОМ ЧИ ТЕНДЕНЦІЯ? РЕЗИСТЕНТНІСТЬ ДО ІНСУЛІНУ: ЗВ'ЯЗОК МІЖ ОЖИРЕННЯМ І ЧАСТИМ ВАРІАНТОМ СУБСТРАТУ-1 ІНСУЛІНОВОГО РЕЦЕПТОРА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ І ВАГІТНІСТЬ РЕЗИСТЕНТ?
Резистентність до інсуліну (РІ), а саме до його гіпоглікемічного ефекту, зустрічається приблизно у 15% населення та супроводжується компенсаторною гіперінсулінемією (ГІМ), яка, з одного боку, підтримує нормальну концентрацію глюкози в крові, а з інший – призводить до порушень метаболізму ліпідів, функції ендотелію та регуляції артеріального тиску (АТ). РІ нерідко поєднується з ожирінням андроїдного типу (відкладення жиру у верхній половині тіла), гіпертригліцеридемією, підвищенням у плазмі рівня однієї з найбільш атерогенних фракцій ліпопротеїдів (ЛП) так званих дрібних щільних ЛП низької щільності і зниженням рівня ЛП високої щільності, що грають антиатерогенну роль. Сукупність цих метаболічних порушень отримала назву синдрому РІ. ГІМ, супутня РІ, стимулює відкладення ліпідів в інтимі артерій, проліферацію гладком'язових клітин та синтез ендотеліального антифібринолітичного фактора. Крім того, ГІМ викликає затримку в організмі натрію і води і перешкоджає адекватній вазодилатації, що спричиняє збільшення АТ. Клінічні спостереження та неконтрольовані дослідження виявили ГІМ, РІ, андроїдне ожиріння та інші ознаки синдрому РІ у значної частини хворих на ішемічну хворобу серця та артеріальну гіпертензію. Проте результати епідеміологічних досліджень виявилися суперечливими і дозволили встановити значних співвідношень. Тому питання про те, чи можна віднести РІ дофакторів ризику цих захворювань залишається невирішеним. Одна з проблем полягає у недостатньо чіткій окресленості синдрому РІ, зокрема у відсутності його кількісних критеріїв. Не можна виключити, що між РІ та пов'язаними з нею атерогенними змінами складу ліпідів у плазмі крові, а також іншими компонентами синдрому РІ мають місце не причинно-наслідкові, а складніші асоціативні співвідношення. Досить важкою у методичному відношенні є сама ідентифікація феномена РІ. Визначення рівня інсуліну натщесерце, що проводилося з цією метою в деяких епідеміологічних дослідженнях, дозволяє судити про РІ лише побічно і приблизно. Найбільш адекватним є так званий метод еуглікемічної ГІМ, що вимагає тривалої інфузії глюкози і тому не придатний для великих досліджень. Прийнятною альтернативою є оцінка РІ в умовах тесту толерантності до глюкози. Подальше з'ясування ролі РІ як фактора ризику серцево-судинних захворювань вимагає проведення тривалих, ретельно контрольованих досліджень.
Godsland I, Stevenson J. Insulin resistance: syndrom or tendency? Lancet 1995:346:100-3.
РЕЗИСТЕНТНІСТЬ ДО ІНСУЛІНУ: ЗВ'ЯЗОК МІЖ ОЖИРЕННЯМ І ЧАСТИМ ВАРІАНТОМ СУБСТРАТУ-1 ІНСУЛІНОВОГО РЕЦЕПТОРА
Резистентність до інсуліну (РІ) тісно пов'язана з ожирінням, інсуліннезалежним цукровим діабетом, артеріальною гіпертензією та ризиком розвитку ішемічної хвороби серця. Відомо, що РІ може бути викликана надмірним споживанням насичених жирів, алкоголю, курінням та гіподинамією. Сімейна та етнічна поширеність РІ свідчить про те, що даний феномен не тільки пов'язаний зі стилем життя, але й генетично детермінований. Нещодавно були описані дві аномалії в амінокислотнійпослідовності субстрату-1 інсулінового рецептора (СІР-1) - внутрішньоклітинного білка, що опосередковує дію інсуліну. Одна з цих аномалій - заміщення аланіну проліном у кодоні 513, а інша - заміщення гліцину аргініном у кодоні 972. порушеннями. З 380 обстежених у віці 18 - 32 років 11 (3%) осіб виявилися гетерозиготними за кодоном 513, а 34 (9%) - за кодоном 972 СІР-1. Один з обстежених (чоловік 23 років з нормальною масою тіла) мав дві аномальні алелі в кодоні 972. У цього гомозиготного індивідуума були виявлені різко виражена РІ, знижена толерантність до глюкози та за допомогою дексаметазонового тесту - транзиторний цукровий діабет. Інші обстежені з аномальними варіантами СІР-1, що не мають надлишкової маси тіла, не відрізнялися від інших обстежених ні РІ, ні за іншими параметрами. Однак для осіб з аномальним за кодоном 972 варіантом СІР-1 та ожирінням були характерні в 2 рази нижча чутливість до інсуліну, а також достовірно більш високий рівень глюкози натще і в тесті на толерантність до глюкози, ніж у обстежених з ожирінням, які мали СІР- 1 звичайного типу. Вважають, що наявність аномального за кодоном 972 варіанта СІР-1 привертає одночасно і до ожиріння, і до РІ та деяких інших порушень метаболізму.
Clausen JO, et al. Insulin resistance: interactions між obesity і спільним варіантом insulin receptor substrate-1. Lancet 1995:346:397-402.
ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ І ВАГІТНІСТЬ
Ннезважаючи на те, що інсулінзалежний цукровий діабет 1 типу (ІЗСД) спостерігається як ускладнення менше 0,5% всіх вагітностей,він становить одну із серйозних проблем акушерства та гінекології. У “доінсулінову еру” неонатальна смертність у ньому сягала 60%. ІЗСД - хронічне аутоімунне захворювання, при якому відбувається руйнування бета-клітин підшлункової залози. Відомі деякі гени схильності до ІЗСД, вони локалізовані в 6-й хромосомі і пов'язані з основним комплексом біологічної відповідності тканин (МНС), відповідальним за кодування трьох молекул HLC - DP, DQ та DR. Гени, не пов'язані з МНС, знаходяться на короткому плечі 11 хромосоми. Вироблення антитіл, ймовірно, посилюється факторами зовнішнього середовища (вірусні інфекції, хімічні токсини і навіть молочні білки). Ризик захворіти у дітей хворих жінок невеликий (1 - 3%). Якщо хворий батько, ризик становить 6,1%, обоє батьків - 20%. У однояйцеві близнюки ризик становить від 30 до 60%. Неясно, чи зумовлений ризик генетично чи імунологічна толерантність плода до аутоантигенів бета-клітин стимулюється в утробі матері.
Вплив на плід
Контроль за метаболізмом вагітних з ІЗСД та інтенсивна неонатальна терапія знизили смертність у ці періоди до 2-4%, але сьогодні вона залишається стабільною за рахунок незрозумілих випадків загибелі плода та вроджених аномалій. Найчастіше це трапляється на 36-му тижні, при великому плоді (макросомія), кетоацидозі, судинних захворюваннях та прееклампсії. Передчасні пологи пов'язують із хронічною гіпоксією плода, поліцитемією, підвищеною агрегацією еритроцитів, появою молочної кислоти в сечі та гіпертрофічною кардіоміопатією плода. При здійсненні ретельного метаболічного контролю загроза спонтанного викидня не перевищує таку у здорових, але ризик збільшується, якщо протягом перших 3 місяців вагітності концентрації глікозильованого гемоглобіну або глюкози в кровідо їди перевищують відповідно 12% і 6,7 ммоль/л (120 мг/дл). До причин хронічної гіпоксії плода відносять діабетичну васкулопатію, кетоацидоз, зміни дисоціації оксигемоглобіну у вагітної; зниження матково-плацентарного кровообігу через гіперглікемію, кетоацидоз та прееклампсію; гіперглікемію та гіперінсулінемію та кетонемію у плода. Розглядаються численні патофізіологічні механізми цих процесів та станів.Вроджені вади розвитку.Вони зустрічаються в 2-4 рази частіше, ніж за нормальної вагітності. Вади, несумісні з життям, становлять 40% причин перинатальної смерті. Факторами ризику виникнення при ІЗСД є поганий контроль діабету до зачаття, тривалість хвороби понад 10 років та діабетична патологія судин. Не можна виключати і генетичні причини, оскільки каліцтва частіше зустрічаються у жінок з гаплотипами HLA DR3 та DR4. Припускають, що на ранніх етапах вагітності гіперглікемія порушує органогенез, можливо, лише на рівні жовткового мішка. Побічно це підтверджується значним зниженням частоти каліцтв при контролі рівня глюкози на ранніх стадіях вагітності (1990). Було висловлено припущення, що гіпоглікемія та гіперінсулінемія також можуть викликати потворність, але ця гіпотеза поки не підтверджується. Особливо високий ризик пошкодження мозкової трубки (19,5 на 1000 у порівнянні з 2 на 1000 при нормальній вагітності). Синдром "каудальної регресії", що вважався патогномонічним для діабету, зустрічається лише у 0,5% немовлят, і лише 8 - 16% дітей із цією пороком народжуються від матерів з ІЗСД. У 5 разів частіше, ніж у здорових, зустрічаються вади серця, нерідкі ураження нирок та кишкові аномалії. Предпологові аномалії розвитку можна виявити шляхом визначення рівня НbA 1, сироватковогоальфа-фетопротеїну (для дефектів мозкової трубки, 15 - 18 тижнів вагітності), анатомічного огляду плода при скануванні II ступеня (18 - 20 тижнів). Точність прогнозу зростає при поєднанні цих методів.Відхилення маси плода.Плід, маса якого перевищує 4,5 кг, слід вважати великим. Частота макросомії при ІЗСД коливається від 8 до 43%. При цьому зростає ризик пологових травм та метаболічних ускладнень у новонароджених. Ризик макросомії значно вищий при концентрації глюкози у крові вагітної понад 7,2 ммоль/л (130 мг/дл). Найбільш цінні в прогностичному відношенні дані отримані при вимірах через 1 годину після їди в останні 3 місяці вагітності. Інша крайність - гіпотрофія плода, що зустрічається при ІЗСД у 20% випадків. Основна її причина - васкулопатії та прееклампсія. До інших належать ниркові розлади вагітної, хронічна гіпертензія та поганий контроль обміну в період органогенезу.
Ускладнення у матерів
За класифікацією Pedersen ризик невдалого результату вагітності підвищений у жінок із діабетичним кетоацидозом, прееклампсією, пієлонефритом, а також у жінок, позбавлених необхідного догляду та уваги. Майже 80% вагітностей при ІЗСД ускладнюються щонайменше одним інфекційним захворюванням матері (проти 26% у хворих на діабет). Підвищено частоту урогенітальних, респіраторних ранових та ендометричних ускладнень. Частота післяпологових інфекцій у 5 разів вища, ніж у здорових породіль.Прееклампсія(ПЕ) ускладнює 13,6% вагітностей у жінок з ІЗСД (проти 5% у здорових). Перинатальна смертність при ній становить 60 на 1000 народжених від хворих на діабет з ПЕ проти 3,3 на 1000 при неускладненому діабеті. У патогенезі ПЕ, як і патогенезі діабету, грає роль дисбаланс простагландинів. Вгрупі високого ризику (ІЗСД, ускладнений нефропатією та гіпертонією) рекомендують для профілактики ПЕ застосовувати малі дози аспірину. Нефропатія (НП) зустрічається у 5% вагітностей. Ризик несприятливого результату можна прогнозувати за добової протеїнурії понад 300 мг у перші 3 місяці вагітності. У перші 3 місяці гіпертонія виявляється у 30% вагітних з діабетичної НП і до моменту пологів - у 75%. Більш ніж у половині випадків при НП пологи наступають до 37 тижнів вагітності, а в 50 - 60% випадків виробляють кесарів розтин. З інших ускладнень відмічені серйозні набряки через гіпоальбумінемію, а також резистентну до лікування нормохромну та нормоцитарну анемію. При порушеній функції нирок нерідко виникає необхідність гемодіалізу (ГД) і навіть пересадки нирок. При ГД пологи майже завжди передчасні. Обговорюються проблеми терапії ниркових ускладнень. Незважаючи на сказане, при НП результат вагітності у 70% випадків успішний. Проте поганий перинатальний результат можливий при: • протеїнурії понад 3 г/добу; • вміст креатиніну в сироватці більше! 30 ммоль/л (1,5 мг/дл); • середньому АТ вище 107 мм рт. ст. Навіть при вагітності, що добре протікає, рівень тривалої післяпологової захворюваності високий. Детально розглядаються лікування та профілактика діабетичної ретинопатії та діабетичної нейропатії.
Контроль діабету під час вагітності
Насамперед до настання вагітності жінка з ІЗСД повинна отримати чіткі інструкції про харчування під час вагітності; слід провести інсулінотерапію та досягти еуглікемії; необхідно оцінити функцію нирок та провести офтальмологічне обстеження. Вагітність слід відкласти до досягнення концентрації НЬА> менше 8% (0,08 SI одиниць). В ідеалі концентрація глюкози в плазмі повиннабути нижче 5 ммоль/л (100 мг/дл) натще і менше 7,8 ммоль/л (140 мг/дл) після їди. (NB! Покази різних глюкометрів для домашнього вжитку нижче на 15%). Рекомендована дієта. Загальна добова кількість енергії має становити 30-35 ккал на 1 кг ідеальної маси тіла при 6-разовому дробовому харчуванні. 55% повинні становити вуглеводи, 20% білки, 25% жири (не менше 10% насичених). Детально розглянуто питання інсулінотерапії. Якщо вагітність ускладнюється кетоацидозом, ризик втрати плода становить 20%, що відбувається в основному в перші 3 місяці вагітності. Тому кетоацидоз вимагає якомога ранішої корекції.
Garner P. Revue article. Type I diabetes mellitus and pregnancy. Lancet 1995:346:157-61.
АНТИАРИТМІЧНА АКТИВНІСТЬ ХІНІНА У ЛЮДЕЙ ЩО ВИКОРИСТОВУВАТИ ЯКІСТЬ КРИТЕРІЯ ЕФЕКТИВНО.