Ендоксан® (Endoxan®) - інструкція із застосування, склад, аналоги препарату, дозування, побічні
Діюча речовина:
Зміст
Фармакологічна група
Нозологічна класифікація (МКХ-10)
Склад та форма випуску
у коробці 1 (500, 1000 мг) або 10 флаконів (200 мг).
у блістері 10 шт.; у коробці 5 блістерів.
Опис лікарської форми
Порошок для інфузії: білий кристалічний порошок.
Пігулки: білі, круглі, двоопуклі, покриті цукровою оболонкою, з білою серцевиною.
Характеристика
Алкілюючий цитостатик, за хімічною будовою, близький до азотних аналогів іприту.
Фармакологічна дія
Утворює ковалентні зв'язки з нуклеофільними сполуками та алкілює структурні елементи ДНК (пурини, піримідини).
Фармакодинаміка
Утворює поперечні зшивки між нитками ДНК та РНК, а також інгібує синтез білка.
Фармакокінетика
Вміст препарату в крові після внутрішньовенного введення та прийому внутрішньо однакові. Майже повністю всмоктується із ШКТ. Метаболізується в основному в печінці під дією мікросомальної оксидазної системи, утворюючи активні алкілуючі метаболіти (4-гідроксициклофосфамід і алдофосфамід), частина яких піддається подальшій трансформації до неактивних метаболітів, частина транспортується в клітини, де під впливом фосфатаз перетворюється на метабоцити. Cmax метаболітів досягається через 2-3 години після внутрішньовенного введення. Зв'язування незміненого препарату з білками плазми незначне (12-14%), але деякі метаболіти зв'язуються більш ніж на 60%. Через гематоенцефалічний бар'єр проходить в обмеженому ступені.
Виводиться з організму нирками в основному у формі метаболітів, проте від 5 до 25% введеної дози виділяється із сечею у незміненому вигляді, а також зжовчю. T1/2 становить 7 год для дорослих та 4 год для дітей.
Ендоксан ®
Гострий лімфобластний та хронічний лімфолейкоз, лімфогранулематоз, неходжкінські лімфоми, множинна мієлома, рак молочної залози, яєчників, нейробластома, ретинобластома, грибоподібний мікоз.
У поєднанні з іншими протипухлинними препаратами для лікування раку легені, герміногенних пухлин, раку шийки матки, раку сечового міхура, саркоми м'яких тканин, ретикулосаркоми, саркоми Юінга, пухлини Вільмса, раку передміхурової залози.
Як імуносупресивний засіб — при прогресуючих аутоімунних захворюваннях (ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, колагенози, аутоімунна гемолітична анемія, нефротичний синдром) та для придушення реакції відторгнення трансплантату.
Протипоказання
Підвищена чутливість до циклофосфаміду в анамнезі або інших допоміжних речовин, що входять до складу лікарської форми, виражені порушення функції кісткового мозку, цистит, затримка сечовипускання, вагітність і період годування груддю, активні інфекції.
З обережністю - тяжкі захворювання серця, печінки, нирок, адреналектомія, подагра (в анамнезі), нефроуролітіаз, пригнічення функції кісткового мозку, інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами, попередня променева або хіміотерапія.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Протипоказано під час вагітності. На час лікування слід припинити грудне вигодовування.
Побічна дія
З боку системи кровотворення:лейкопенія, нейтропенія. Епізодично розвивається тромбоцитопенія чи анемія. Найбільше зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів зазвичай спостерігається на 1-2 тижні лікування. Токсичні ефекти,які надаються на кровотворення, зазвичай зникають при зниженні дози препарату або перериванні курсу лікування. Відновлення при лейкопенії зазвичай починається через 7-10 днів після припинення лікування препаратом.
З боку шлунково-кишкового тракту:нудота, блювання, анорексія, рідше стоматит, дискомфорт або болі в абдомінальній ділянці, діарея або запор. Є окремі повідомлення про розвиток геморагічного коліту, утворення виразок на слизовій оболонці рота, жовтяниці. Ці побічні ефекти зазвичай зникають після припинення лікування препаратом.
З боку печінки:відзначені рідкісні випадки порушення функції печінки, що проявляються збільшенням рівня трансаміназ, лужної фосфатази та рівня білірубіну у сироватці крові. У 15–50% хворих, які отримують високі дози циклофосфаміду у поєднанні з бусульфаном та тотальним опроміненням під час алогенної трансплантації кісткового мозку розвивається облітеруючий ендофлебіт печінкових вен. Аналогічна реакція в дуже поодиноких випадках також спостерігається у хворих, які отримують високі дози одного циклофосфаміду у хворих з апластичною анемією. Цей синдром зазвичай розвивається через 1-3 тижні після трансплантації кісткового мозку і характеризується різким збільшенням маси тіла, гепатомегалією, асцитом та гіпербілірубінемією. Також може спостерігатись печінкова енцефалопатія.
З боку шкіри та шкірних придатків:часто розвивається алопеція. Відростання волосся починається після завершення лікування препаратом чи навіть під час тривалого лікування; волосся може відрізнятися за своєю структурою та кольором. Іноді під час лікування з'являється висипання на шкірі, спостерігаються пігментація шкіри та зміни нігтів.
З боку сечовивідної системи:повідомлялося про розвиток геморагічних уретритів/циститів та некрозі ниркових канальців, якізазвичай припиняються після відміни лікування. У поодиноких випадках цей стан може мати важкий характер і навіть призводити до смерті. Також може розвиватися фіброз сечового міхура, що іноді має поширений характер, у поєднанні з циститом або без нього. У сечі можуть виявлятись атипові епітеліальні клітини сечового міхура. Ці побічні ефекти залежать від дози Ендоксану та тривалості лікування. Профілактиці циститу сприяє гідратація та застосування препарату месна. Зазвичай при тяжких формах геморагічного циститу необхідно припинити лікування препаратом. При призначенні високих доз циклофосфаміду у поодиноких випадках може спостерігатися порушення функції нирок, гіперурикемія, нефропатія, пов'язана з підвищеним утворенням сечової кислоти.
Інфекції:у хворих з тяжкими формами імуносупресії можуть розвиватися серйозні інфекції.
Кардіотоксичність:відзначалася у деяких хворих при введенні високих доз 4,5-10 г/м 2 (120-270 мг/кг) препарату протягом декількох днів, зазвичай у складі інтенсивної комбінованої протипухлинної або медикаментозної терапії при трансплантації органів. При цьому відзначалися важкі і іноді призводили до смерті епізоди застійної серцевої недостатності, обумовленої геморагічним міокардитом. За даними ЕКГ або ЕхоКГ у хворих, які перенесли епізоди кардіотоксичності, пов'язані із застосуванням високих доз препарату, не виявилося жодних залишкових явищ у стані міокарда.
З боку дихальної системи:повідомлялося про розвиток інтерстиціального легеневого фіброзу у хворих при введенні високих доз препарату протягом тривалого часу.
З боку репродуктивної системи:порушення оогенезу та сперматогенезу. Препарат може викликатистерильність як у чоловіків, так і у жінок, яка у деяких хворих може мати необоротний характер.
У значної частини жінок розвивається аменорея, регулярні менструації таких хворих зазвичай відновлюються протягом кількох місяців після припинення лікування. У дівчаток, внаслідок лікування циклофосфамідом під час препубертатного періоду, вторинні статеві ознаки розвивалися нормально та менструації були нормальними; надалі вони були здатні до зачаття.
У чоловіків, внаслідок лікування препаратом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, пов'язана із підвищенням рівня гонадотропінів за нормальної секреції тестостерону. Статевий потяг та потенція у таких пацієнтів не порушуються. У хлопчиків, під час лікування препаратом у препубертатному періоді, вторинні статеві ознаки розвиваються нормально, однак, може відзначатись олігоспермія або азооспермія та підвищена секреція гонадотропінів. Може відзначатися атрофія яєчок різного ступеня. У деяких хворих азооспермія, спричинена препаратом, має оборотний характер, проте відновлення порушеної функції може наступати лише через кілька років після припинення лікування.
Канцерогенність:у деяких хворих, яким раніше проводилося лікування препаратом у монотерапії або в комбінації з іншими протипухлинними препаратами та/або іншими методами лікування, розвивалися вторинні злоякісні пухлини. Найчастіше це були пухлини сечового міхура (зазвичай у хворих, які раніше страждали на геморагічний цистит), мієлопроліферативні або лімфопроліферативні захворювання. Вторинні пухлини найчастіше розвивалися у хворих внаслідок лікування первинних мієлопроліферативних злоякісних пухлин або незлоякісних захворювань при порушенні імунних процесів. У рядівипадків вторинна пухлина розвивалася за кілька років після припинення лікування препаратом. Оцінюючи співвідношення очікуваних позитивних результатів та можливого ризику застосування препарату, слід завжди мати на увазі ймовірність індукції препаратом злоякісної пухлини.
алергічні реакції:висипання на шкірі, кропив'янка або свербіж, рідко - анафілактичні реакції.
Інші:Почервоніння, набряклість або біль у місці введення. Приплив крові до обличчя або почервоніння обличчя, біль голови, підвищена пітливість. Описано один випадок можливої перехресної чутливості з іншими агентами алкілу. Циклофосфамід може перешкоджати нормальному загоєнню ран. Можливий розвиток синдрому, схожого на синдром неадекватної секреції АДГ.
Взаємодія
Підсилює дію суксаметонія, а також знижує або уповільнює метаболізм кокаїну, тим самим посилюючи та/або збільшуючи тривалість його ефекту та підвищуючи ризик токсичної дії. При одночасному застосуванні з алопуринолом може посилюватись токсична дія на кістковий мозок.
При одночасному застосуванні циклофосфаміду, алопуринолу, колхіцину, пробенециду, сульфінпіразону може знадобитися корекція доз протиподагричних препаратів при лікуванні гіперурикемії та подагри; застосування урикозуричних протиподагричних препаратів може збільшувати ризик нефропатії, пов'язаної з підвищеним утворенням сечової кислоти під час використання циклофосфаміду.
Циклофосфамід може підвищувати активність антикоагулянтів внаслідок зниження в печінці синтезу факторів згортання крові та порушення утворення тромбоцитів, але може також знижувати активність антикоагулянтів за допомогою невідомого механізму.
Оскільки грейпфрут містить з'єднання, яке можепорушити активацію циклофосфаміду і тим самим його дію, пацієнтам не рекомендується вживати грейпфрут в їжу або пити сік з грейпфрута.
Циклофосфамід посилює кардіотоксичну дію доксорубіцину та даунорубіцину.
Індуктори мікросомального окислення в печінці можуть індукувати мікросомальний метаболізм циклофосфаміду, що призводить до утворення алкілуючих метаболітів, тим самим знижуючи T1/2 циклофосфаміду і підвищуючи його активність.
Інші імунодепресанти (азатіоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероїди, циклоспорин, меркаптопурин та ін.) підвищують ризик розвитку інфекцій та вторинних пухлин.
При одночасному застосуванні ловастатину у хворих при трансплантації серця можливе підвищення ризику гострого некрозу кістякових м'язів та гострої ниркової недостатності.
Інші препарати, що викликають патологічні зміни крові, а також променева терапія – можливе адитивне пригнічення функції кісткового мозку.
Одночасне застосування цитарабіну у високих дозах з циклофосфамідом при підготовці до транплантації кісткового мозку призводило до підвищення частоти кардіоміопатії з наступним смертельним наслідком.
Спосіб застосування та дози
В/в(струменево або у вигляді інфузії),в/м, внутрішньочеревноабовнутрішньоплеврально, всередину.
Ендоксан входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування, у зв'язку з чим при виборі конкретного шляху введення режиму доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури.
Найчастіше застосовувані дози та режими для дорослих та дітей:
50-100 мг/м 2 щодня протягом 2-3 тижнів; 100-200 мг/м 2 2 або 3 рази на тиждень протягом 3-4 тижнів; 600-750 мг/м 2 1 раз на 2 тижні; 1500–2000 мг/м 2 1 раз на 3–4 тижні до сумарної дози 6–14 г. Дози препаратуслід підбирати залежно від вказівки на протипухлинну дію та/або лейкопенію. При застосуванні препарату в комбінації з іншими протипухлинними препаратами може знадобитися зниження дози Ендоксану та інших препаратів.
Перед введенням препарат розчиняють у воді для ін'єкцій або 0,9% розчині хлориду натрію до концентрації 20 мг/мл.
Всередину, за 30 хв до або через 2 години після їди — по 1–3 мг/кг (50–200 мг) щодня протягом 2–3 тижнів.
Передозування
Лікування: використання заходів, що підтримують, включаючи відповідне лікування інфекцій, проявів мієлосупресії та/або кардіотоксичності. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне.
Запобіжні заходи
Під час лікування препаратом слід уважно спостерігати за хворими через можливість прояву токсичних ефектів при будь-якому з нижче перерахованих станів: лейкопенія, тромбоцитопенія, інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами, раніше проведена променева терапія, раніше проведена терапія іншими цитотоксичними агентами. функції нирок.
Жінкам та чоловікам під час лікування Ендоксаном слід використовувати надійні методи контрацепції.
З появою ознак циститу з мікро- або макрогематурією лікування Ендоксаном слід припинити.
При зниженні кількості лейкоцитів до 2500 та/або тромбоцитів до 100000 клітин/мм3 лікування Ендоксаном слід припинити.
У разі виникнення інфекцій у процесі терапії Ендоксаном лікування має бути або перервано, або знижена доза препарату.
У період лікування слід утримуватись від прийому алкогольних напоїв.
Якщо протягом перших 10 днів після операції, проведеної під загальною анестезією, хворомуПризначають Ендоксан, необхідно повідомити про це анестезіолога.
Хворому після проведення адреналектомії необхідно провести коригування доз як кортикостероїдів, що застосовуються для замісної терапії, так і препарату Ендоксан.
Умови зберігання препарату Ендоксан®
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Термін придатності препарату Ендоксан®
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.