ЕПЛЕРЕНОН, Активні речовини, довідник лікарських препаратів
Фармакологічна дія
Калійзберігаючий діуретик. Еплеренон має відносну селективність щодо мінералокортикоїдних рецепторів у людини в порівнянні з глюкокортикоїдними, прогестероновими та андрогенними рецепторами і перешкоджає їх зв'язуванню з альдостероном - ключовим гормоном РААС, який бере участь у регуляції АТ та патогенезі серцево-сосудистих захворювань.
Еплеренон викликає стійке збільшення рівнів реніну у плазмі крові та альдостерону у сироватці крові. Надалі секреція реніну пригнічується альдостероном за механізмом зворотного зв'язку. При цьому підвищення активності реніну або рівня альдостерону, що циркулює, не впливає на ефекти еплеренону.
У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю ІІ-ІV функціонального класу за класифікацією NYHA додавання еплеренону до стандартної терапії призводило до прогнозованого дозозалежного збільшення рівня альдостерону. У дослідженні щодо вивчення функції серця та нирок у пацієнтів також було встановлено значне збільшення рівня альдостерону внаслідок терапії еплереном. Ці дані підтверджують блокаду мінералокортикоїдних рецепторів.
Фармакокінетика
Абсолютна біодоступність еплеренону не відома. C max досягається приблизно через 2 год. C max та AUC лінійно залежать від дози в діапазоні від 10 до 100 мг і нелінійно - у дозі понад 100 мг. Рівноважний стан досягається протягом 2 днів. Їда не впливає на абсорбцію.
Еплеренон приблизно на 50% зв'язується з білками плазми, переважно з кислими альфа1-глікопротеїнами. Розрахунковий V d у рівноважному стані становить 50 (±7) л. Еплеренон не пов'язується із еритроцитами.
Еплеренон метаболізується головним чином за участю ізоферментуCYP3A4. Активні метаболіти еплеренону у плазмі крові людини не ідентифіковані.
У незміненому вигляді із сечею та калом виводиться менше 5% дози еплеренону. Після одноразового прийому внутрішньо міченого препарату близько 32% дози виводилося з фекаліями і близько 67% - із сечею. T 1/2 еплеренону становить близько 3-5 год, кліренс із плазми крові - приблизно 10 л/год.
Порівняно з пацієнтами контрольної групи у хворих з тяжкою нирковою недостатністю виявлено збільшення AUC та Cmax у рівноважному стані на 38% та 24% відповідно, а у хворих, які перебувають на гемодіалізі – їх зниження на 26% та 3%. Кореляції між кліренсом еплеренону із плазми крові та КК не виявлено. Еплеренон не видаляється при гемодіалізі.
У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) Cmax та AUC еплеренону у рівноважному стані були збільшені на 3.6% та 42% відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями.
Фармакокінетику еплеренону в дозі 50 мг вивчали у хворих із серцевою недостатністю (клас II-IV за класифікацією NYHA). AUC і C max у рівноважному стані у хворих із серцевою недостатністю були відповідно на 38 та 30% вищими, ніж у здорових добровольців, підібраних за віком, масою тіла та статтю. Було встановлено, що кліренс еплеренону у хворих з серцевою недостатністю схожий на такий у здорових людей похилого віку.
Покази препарату
З боку нервової системи: часто – запаморочення; нечасто – головний біль, безсоння.
З боку серцево-судинної системи: часто – зниження артеріального тиску; нечасто – фібриляція передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкова недостатність, ортостатична гіпотонія, тромбоз артерій нижніх кінцівок.
З боку травної системи: часто – діарея, нудота;нечасті – метеоризм, блювання.
З боку системи кровотворення: нечасто – еозинофілія.
З боку дихальної системи: нечасто – фарингіт.
З боку шкірних покривів: нечасто – підвищена пітливість, свербіж.
З боку кістково-м'язової системи: нечасто – біль у спині, судоми у литкових м'язах ніг.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – порушення функції нирок; нечасті – пієлонефрит.
Загальні реакції: нечасто – астенія, нездужання.
Лабораторні показники: нечасто – підвищення рівня залишкового азоту сечовини, креатиніну.
Протипоказання до застосування
Концентрація калію у сироватці крові на початку лікування > 5.0 ммоль/л; помірна або виражена ниркова недостатність (КК Вплив на здатність до керування автотранспортом та керування механізмами
Еплеренон не викликає сонливості чи порушення когнітивної функції, проте необхідно враховувати можливість появи запаморочення.
Лікарська взаємодія
Враховуючи підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, еплеренон не слід призначати хворим, які отримують калійзберігаючі діуретики та препарати калію. Калійзберігаючі діуретики можуть посилити ефекти антигіпертензивних засобів та інших діуретиків.
У пацієнтів, які отримували літій у поєднанні з діуретиками та інгібіторами АПФ, описані випадки інтоксикації літієм. Слід уникати одночасного застосування еплеренону та літію.
Циклоспорин та такролімус можуть спричинити порушення функції нирок та підвищити ризик розвитку гіперкаліємії. Слід уникати одночасного застосування еплеренону та циклоспорину або такролімусу.
Лікування НПЗЗ може призвести до гострої ниркової недостатності за рахунок прямого пригнічення клубочкової фільтрації, особливо у хворих групи ризику(Старі пацієнти та/або пацієнти з дегідратацією). При сумісному застосуванні цих засобів до початку та під час лікування необхідно забезпечувати адекватний водний режим та контролювати функцію нирок.
Одночасне застосування триметоприму з еплереном підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. Рекомендується контролювати концентрацію калію у сироватці крові та функцію нирок, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю та у пацієнтів похилого віку.
З обережністю слід застосовувати еплеренон з інгібіторами АЛФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Подібна комбінація може призвести до збільшення ризику гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, у т.ч. у людей похилого віку. Рекомендується ретельно контролювати функцію нирок та концентрацію калію у сироватці крові.
При одночасному застосуванні альфа 1 -адреноблокаторів з еплереном може посилитися гіпотензивна дія та/або збільшитись ризик розвитку ортостатичної гіпотензії, у зв'язку з чим рекомендується контролювати АТ при зміні положення тіла.
При одночасному застосуванні з еплереном трициклічних антидепресантів, нейролептиків, аміфостину, баклофену можливе посилення антигіпертензивного ефекту або збільшення ризику розвитку ортостатичної гіпотензії.
Одночасне застосування з еплереноном глюкокортикоїдів, тетракозактиду може призвести до послаблення антигіпертензивного ефекту (затримка натрію та рідини).
Дослідження in vitro свідчать про те, що еплеренон не інгібує ізоферменти CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4. Еплеренон не є субстратом чи інгібітором глікопротеїну Р.
AUC дигоксину при одночасному застосуванні з еплереном збільшується на 16%. Необхідно бути обережними, якщодигоксин застосовується у дозах, близьких до максимальних терапевтичних.
Клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з варфарином не виявлено. Необхідно бути обережними, якщо варфарин застосовується в дозах, близьких до максимальних терапевтичних.
При застосуванні еплеренону із засобами, що інгібують CYP3A4, можлива значуща фармакокінетична взаємодія. Потужний інгібітор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 рази на добу) спричиняв збільшення AUC еплеренону на 441%. Одночасне застосування еплеренону з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон протипоказано.
Одночасне застосування з еритроміцином, саквінавіром, аміодароном, дилтіаземом, верапамілом і флуконазолом супроводжувалося значним фармакокінетичним взаємодією (ступінь збільшення AUC варіювала від 98% до 187%). При одночасному застосуванні цих засобів з еплереном доза останнього не повинна перевищувати 25 мг.
Одночасний прийом настоянки звіробою (потужний індуктор CYP3A4) з еплереном викликав зниження AUC останнього на 30%. При застосуванні потужніших індукторів CYP3A4, таких як рифампіцин, можливе більш виражене зниження AUC еплеренону. Враховуючи можливе зниження ефективності еплеренону, одночасне застосування потужних індукторів CYP3A4 (рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, настоянки звіробою) не рекомендується.