Естрогени, гестагени; їхні гомологи та антагоністи
Естрогени та прогестагени є основними жіночими статевими гормонами. Естрогени, насамперед естрадіол, секретуються яєчниками. Естрадіол частково перетворюється на печінки на менш активні естрон та естріол. Підлогові гормони застосовуються як оральна контрацепція або замісна гормональна терапія в постменопаузі. Для лікаря-ендокринолога особливе значення має використання препаратів статевих гормонів на лікування гіпогонадних станів різної етіології.
Естрогени відносяться до найбільш часто застосовуваних ЛЗ у медицині. Застосування ЛЗ, до складу яких входять естрогени, дозволяє успішно проводити планування сім'ї (відповідно, зменшує частоту абортів, вторинної безплідності та материнської смертності) та суттєво покращує якість життя жінок у постменопаузі. На даний момент від лікаря потрібно раціонально підходити до призначення естрогенів, дотримуватися всіх існуючих показань та протипоказань до їх застосування, оцінювати співвідношення ризик/користування та проводити постійний контроль за лікуванням. Естрогени класифікуються за походженням: прийнято виділяти натуральні та синтетичні естрогени. Класифікація естрогенів за походженням: 1. натуральні естрогени: 1.1. естрадіол; 1.2. ефіри естрадіолу (естрадіолу бензоат, естрадіолу валерат, естрадіолу дипропіонат, естрадіолу ундецилат); 1.3.. кон'юговані естрогени; 1.4. естріол; 1.5. естріолу сукцинат; 2. синтетичні естрогени: 2.1. етинілестрадіол; 2.2. місцеранол.
Найчастіше естрогени приймають внутрішньо, проте існують також форми для внутрішньом'язового, трансдермального (з використанням нашкірних пластирів, гелю) та інтравагінального (у вигляді піхвових таблеток, свічок крему) введення. Натуральні естрогени (естрадіол, естрон та естріол) всерединузастосовуються рідко через низьку біодоступність та швидке руйнування в печінці при першому проходженні. Мікронізовані препарати естрадіолу мають більшу біодоступність за рахунок зменшення ефекту першого проходження. Саме тому пероральне використання естрадіолу обмежується переважно ЗГТ у постменопаузі, коли необхідні відносно низькі дози ЛЗ. Поліпшене всмоктування в ШКТ кон'югованих естрогенів та ефірів естрогенів забезпечується ферментативним гідроксилюванням у кишечнику та відщепленням сульфатної групи. Синтетичні естрогени теж, як правило, застосовують внутрішньо. Введення етинілової групи в положення C17 або метилової групи в положення C3 (для отримання етинілестрадіолу та месторанолу відповідно) покращує всмоктування естрогенів і гальмує їх кишковий та печінковий метаболізм (ефект першого проходження). Біодоступність етинілестрадіолу становить 40-50%. Для внутрішньом'язового застосування доступні водні або масляні розчини ефірів естрадіолу та естрону. Масляні розчини всмоктуються повільно, що забезпечує тривалу тривалість дії та дозволяє вводити ЛЗ 1 раз на кілька тижнів. Існують лікарські форми естріолу (крем та свічки) для вагінального введення. Завдяки своїй ліпофільній структурі естрогени добре всмоктуються в ШКТ. При прийомі внутрішньо препаратів естрадіолу в плазмі визначається підвищений порівняно з естрадіолом рівень естрону. Це тим, що у слизової кишечника естрадіол перетворюється на эстрон. Навпаки, при вагінальному, трансдермальному або внутрішньом'язовому введенні в плазмі визначається підвищений порівняно з естроном рівень естрадіолу, т.к. при цих способах введення відсутній метаболізм у кишечнику. Максимальний рівень естрогенів у крові після внутрішньовенного введення досягається через 4-6 год.При введенні всередину 0,625 мг кон'югованих естрогенів або 1 мг мікронізованого естрадіолу в крові утворюється однаковий пік естрогенів: 110-150 ммоль/л (30-40 пг/мл) естрадіолу та 550-920 пмоль/л (150-25) . При вагінальному введенні рівень естрогенів, що циркулює в крові, приблизно в 4 рази менше, ніж при призначенні всередину. Трансдермальний шлях введення ЛЗ (змінний пластир або гель) забезпечує контрольований і постійніший, порівняно з оральними формами, рівень естрогенів у крові. У плазмі крові естрогени зв'язуються з білками, при цьому натуральні естрогени зв'язуються переважно з ГСПГ та транскортином. Зважаючи на свій розмір і ліпофільність, вільні естрогени швидко залишають плазму крові і розподіляються по органах і тканинах. Естрогени інактивуються у печінці. Естрадіол піддається швидкій біотрансформації. T 1/2 вимірюється за хвилини. Спочатку естрадіол перетворюється на естрон, а потім на естріол – головний продукт розпаду. Метаболіти перетворюються на печінки на розчинні парні сполуки: ефіри сірчаної і глюкуронової кислот, більшість яких виводиться з організму із сечею, менша – з жовчю. Естрогени також піддаються ентерогепатичній циркуляції. Частина кон'югатів, що надходять із жовчю в кишечник, під дією ферментів кишкової мікрофлори піддається гідролізу, внаслідок чого метаболіти стероїдів знову надходять у кров. Це необхідно враховувати при сумісному прийомі антибактеріальних засобів, що пригнічують кишкову флору і в результаті естрогенів, що послаблюють дію (наприклад, їх контрацептивний ефект). Етинілестрадіол через меншу печінкову біотрансформацію виводиться з організму повільніше. T 1/2 становить, за даними різних досліджень, від 13 до 27 год. Местранол, інший синтетичний естроген, за рахуноквідщеплення метильної групи швидко перетворюється на печінки на етинілестрадіол, який і є його активною формою. Для діагностики та контролю лікування часто доводиться вимірювати рівень естрогенів у плазмі крові та сечі. При цьому необхідно враховувати, що за нормального менструального циклу максимальна добова екскреція естрогенів спостерігається в середині циклу в період овуляції, при цьому вона становить від 25 до 100 мкг/добу. У лютеїнову фазу спостерігається другий, більш тривалий підйом, проте рівень екскреції дещо нижчий (10-80 мкг/добу). У постменопаузі середня добова екскреція становить 5-10 мкг/добу. У чоловіків добова екскреція естрогенів знаходиться в межах 2-25 мкг на добу. У маленьких дітей естрогени у сечі не визначаються.
Фармакологічні ефекти препаратів естрогенів