Фармацевтична комбінація, що включає вінпоцетин та бетагістин, для лікування недостатності
Власники патенту UA 2386439:
Винахід відноситься до лікарських засобів і стосується фармацевтичної комбінації, що включає вінпоцетин і бетагістин або його фармацевтично прийнятну сіль, для профілактики та лікування недостатності мозкового кровообігу, що містить 5-10 мг вінпоцетину і 8-16 мг бетагістліну або його фарма. Також розкрито композиції, що включають зазначену комбінацію. Комбінації щодо винаходу мають синергетичну дію. 2 зв. та 5 з.п. ф-ли, 5 іл., 16 табл.
Винахід відноситься до фармацевтичних комбінацій вінпоцетину та бетагістину або його фармацевтично прийнятних солей, а також до фармацевтичних композицій, що включають такі комбінації. Цей винахід відноситься до застосування фармацевтичної комбінації вінпоцетину та бетагістину (або його солей) для лікування хворих з початковими ознаками недостатності кровообігу мозку (НПНКМ).
За даними ВООЗ в Україні захворюваність на гострі судинні захворювання головного мозку становить 400 осіб на 100 тисяч населення. Інвалідизація внаслідок судинних захворювань головного мозку посідає чільне місце серед усіх захворювань, при цьому після перенесеного інсульту є працездатними лише 20% пацієнтів. Для профілактики гострого порушення мозкового кровообігу необхідно виявляти та лікувати хворих з початковими ознаками прогресуючих розладів мозкового кровообігу. До цієї групи потрапляють хворі з початковими ознаками недостатності кровообігу мозку (НПНКМ).
В даний час для лікування хворих з НПНКМ застосовують комбіновані препарати, що покращують мозковий кровотік.і церебральний енергетичний метаболізм, наприклад Фезам (пірацетам + циннаризин).
Завданням цього винаходу є розширення арсеналу лікарських засобів для профілактики та лікування хворих на НПНКМ.
Поставлене завдання вирішується тим, що запропоновано фармацевтичну комбінацію, яка містить ефективні кількості вінпоцетину та бетагістину або його фармацевтично прийнятної солі.
Завдання винаходу вирішується також фармацевтичною композицією, що включає комбінацію вінпоцетину і бетагістину або його солі і фармацевтично прийнятні добавки. Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути виконана в різних лікарських формах, у тому числі у формі таблеток, таблеток, покритих оболонкою, сублінгвальних таблеток, твердих желатинових капсул, гранул для приготування оральної суспензії.
Вінпоцетин ((3α, 16α)-ебурнаменін-14-карбонової кислоти етиловий ефір) має судинорозширювальну, антигіпоксичну та антиагрегаційну, що покращує мозковий кровообіг дією.
Він використовується як відомий церебровазодилатуючий засіб: покращує мозковий кровообіг, викликає невелике зниження артеріального тиску, розширення судин головного мозку, посилення кровотоку і поліпшення постачання мозку киснем і глюкозою. Підвищує стійкість клітин головного мозку до гіпоксії, полегшуючи транспорт кисню та субстратів енергетичного забезпечення до тканин (внаслідок зменшення спорідненості до нього еритроцитів, посилення поглинання та метаболізму глюкози, переключаючи його в енергетично вигідніший аеробний напрямок). Покращує мікроциркуляцію в головному мозку за рахунок зменшення агрегації тромбоцитів, зниження в'язкості крові, збільшення деформованості еритроцитів (Енциклопедіялікарських засобів. 11-ий вип., М., РЛС-2004, с.197).
Лекарственные средства винпоцетина применяются при нарушении мозгового кровообращения (в том числе, при инсульте, вертебро-базилярной недостаточности, мозговой травме, атеросклеротических изменениях сосудов головного мозга, сосудистой деменции, гипертонической и посттравматической энцефалопатии), перемежающейся недостаточности и спазме сосудов головного мозга, частичной окклюзии артерий , головного болю, запаморочення (у тому числі, лабіринтного походження), порушення пам'яті, рухових розладах (у тому числі, апраксії, афазії, артеріолосклеротичних та ангіоспастичних змін сітківки та судинної оболонки ока, артеріальних та венозних тромбозах, вторинній глаукомі внаслідок обтурації судин, судинних чи токсичних (медикаментозних).
Разова доза вінпоцетину при пероральному прийомі становить 5-10 мг та вводиться 3 рази на добу.
Показано, що така комбінація має високу ефективність при нижчих дозах активних речовин за рахунок синергічного ефекту.
Бетагістин - N-Метил-2-піридинетанамін (і у вигляді дигідрохлориду) - впливає, головним чином, на гістамінові H1 - і Н3 - рецептори внутрішнього вуха та вестибулярних ядер ЦНС. Покращує мікроциркуляцію та проникність капілярів внутрішнього вуха, збільшує кровотік у базилярних артеріях, нормалізує тиск ендолімфи у лабіринті та равлику. Купірування гострих вестибулярних розладів досягається протягом першої доби, стійкий клінічний ефект – після кількох місяців терапії.
Застосовується при хворобі та синдромі Меньєра, вестибулярних запамороченнях різного генезу (вертебробазилярна недостатність, посттравматична енцефалопатія,атеросклероз судин головного мозку, вестибулярний неврит, лабіринтит, доброякісне позиційне запаморочення після нейрохірургічних операцій).
Швидко та повно абсорбується із ШКТ. Максимальна концентрація досягається до третьої години. Майже повністю виводиться із сечею протягом 24 годин.
Разова доза бетагістину при пероральному прийомі становить 8-16 мг і вводиться 3 рази на добу (Енциклопедія лікарських засобів. 11 вип., М., РЛС-2004, с.143).
Заявляється комбінація вінпоцетину і бетагістину з одного боку має ноотропну дію, а з іншого - здійснює вазоактивний вплив на церебральну гемодинаміку.
Вінпоцетин безпосередньо діє на гладку мускулатуру судин головного мозку, не викликає феномена «обкрадання», посилює кровопостачання ішемізованої області, покращує мікроциркуляцію, зменшуючи агрегацію тромбоцитів, знижуючи в'язкість крові та збільшуючи деформованість еритроцитів. Бетагістин є широко використовуваним синтетичним аналогом гістаміну за різних вертиго.
Істотним фактором, що сприяє нейродегенерації при НПНКМ, є зміна кислотно-основного балансу (КОБ), яка посилює вільнорадикальні та ексайтотоксичні процеси. Відновлення кровопостачання має сприяти нормалізації кислотно-основного балансу.
Неінвазивним електрофізіологічним методом, що дає відносну оцінку КЗБ, є реєстрація рівня постійного потенціалу головного мозку (УПП). УПП за своїм походженням є судинним потенціалом, переважно потенціалом гематоенцефалічного бар'єру, при цьому основним іоном є іон водню. Тому щодо амплітуди СВП можна судити про ступінь зміни КОБ.
Обґрунтування виборукомбінації.
На ранніх етапах розвитку НПНКМ, обумовлених розвитком вище описаних процесів, встановлено суттєві зміни вазоактивних біогенних кінінів. Зазначено підвищення активності гістаміну. Щоб уникнути негативного його впливу, було запропоновано в лікувальний комплекс включати антигістамінові препарати, виходячи з фізіологічної аксіоми негативного зворотного зв'язку. У комбінації з вінпоцетином застосовують синтетичний аналог гістаміну - бетагістин, як агоніст гістамінових рецепторів, що веде згодом до їхньої блокади за рахунок резистентності гістамінових рецепторів до ендогенного вільного гістаміну. За цим механізмом, ймовірно, відбувається і нівелювання аритмогенного ефекту вінпоцетину.
Крім того, аналізована комбінація підвищує стійкість клітин головного мозку до гіпоксії, полегшує транспорт кисню та субстратів енергетичного забезпечення до тканин (внаслідок зменшення спорідненості еритроцитів до кисню, посилення поглинання та метаболізму глюкози та переходу на аеробні процеси).
Для оцінки особливостей церебрального кровотоку у хворих на НПНКМ до та після застосування комбінованого церебропротективного препарату вінпоцетину з бетагістином використовувалася реєстрація рівня постійного потенціалу (УПП) головного мозку на комп'ютерно-апаратному комплексі "Нейроенергометр-3", для більшості хворих використовувалася також магніто-резон ) та позитронно-емісійна томографія (ПЕТ).
На фіг.1 представлені томограма головного мозку за допомогою ПЕТ та розподіл УПП у хворого з НПНКМ при вертебральної базилярної недостатності.
Видно, що множинні дрібні вогнища супроводжуються зниженням УПП через порушення кислотно-основного балансу структур головного мозку від основних судинних.басейнів з акцентом процесу у вертебральному базилярному басейні (ВББ).
Хворі НПНКМ – пацієнти середнього та літнього віку (чоловіки від 50 до 60 років, правші, 12 осіб та 12 осіб контрольної групи) кабінету профілактики мозкового стресу та попередження передчасного старіння мозку.
Реєстрація УПП здійснювалася у п'яти відведеннях: фронтальному, центральному, окципітальному та двох темпоральних правом та лівому (Fz, Cz, Oz, Td, Ts) за схемою 10-20. Проекції областей реєстрації УПП відповідають основним судинним системам: передній мозковий, середній мозковий та вертебрально-базилярному басейну. Крім того, транскраніальна допплерівська сонографія використовувалася для оцінки швидкості мозкового кровотоку.
Обстеження хворих та контроль проводилися двічі до та після монотерапії комбінованим церебропротектором ноотропоподібного ряду вінпоцетину та бетагістину протягом одного місяця. Вінпоцетин та бетагістин приймався щодня у дозі 18 мг×3 рази на день: ранок, обід та вечір.
Кількісно оцінювалися вираженість таких клінічних симптомів як головний біль, шум у вухах, наявність запаморочення, погіршення пам'яті поточні події, розумової працездатності, порушень сну. Виразність клінічних симптомів оцінювалася в балах (від 1 до 3, де 1-мінімальні клінічні прояви, а 3-максимальні) за суб'єктивними скаргами пацієнтів та їх клініко-неврологічним статусом. Прояви двох і більше цих симптомів часто повторюваних чи існуючих щонайменше 3-х останніх місяців за відсутності помітних ознак органічного ураження нервової системи свідчило про НПНКМ.
Статистична обробка здійснювалася методами варіаційної статистики за допомогою спеціалізованого пакету Statistica 6.
Результатидослідження та їх обговорення
За відсутності виражених атрофічних змін у хворих з НПНКМ часто спостерігається надмірне зниження УПП через виражену церебральну зміну КОБ. Перед лікуванням УПП у пацієнтів з НПНКМ було значно знижено порівняно з віковою нормою. Тоді як після лікування значення УПП достовірно (р Винахід відноситься до галузі медицини, конкретно до фармацевтичної композиції у формі розчину для ін'єкцій, що володіє церебровазодилатуючою і ноотропною активністю.
Винахід відноситься до лікарських засобів і стосується фармацевтичної комбінації, що включає в себе вінпоцетин і бетагістин або його фармацевтично прийнятну сіль, для профілактики та лікування недостатності мозкового кровообігу, що містить 5-10 мг вінпоцетину та 8-16 мг бетагістину або його фарма