Фармакологія внутрішньоутробного плода та її значення для профілактики та ранньої дитячої смертності
Вже давно було помічено, що деякі лікарські речовини, введені в організм вагітної жінки, можуть негативно впливати на внутрішньоутробний плід. Ще в 1879 р. П. Кубасов у своїй дисертації «До питання впливу ліків через матір на плід» вказав на несприятливу на нього дію опійної настоянки, хлоралгідрату, що застосовуються в клініці у звичайних дозах. За даними А. Ваденюка, перехід хініну від матері до плода супроводжується короткочасною зміною серцевої діяльності плода та часто виділенням меконію, що пов'язано із збудженням перистальтики кишечника.
Надалі з'явився ряд повідомлень щодо впливу на плід медикаментів, що застосовуються для знеболювання пологів. Окремі дослідники вивчали стан внутрішньоутробного плода під впливом та інших лікарських засобів.
Однак найбільший інтерес до можливого впливу лікарських речовин на плід визначився приблизно лише останні 10 років і особливо після того, як з'ясувався тератогенний ефект «контергану». Як відомо, цей медикамент був випущений хімічним концерном «Грюненталь» як снодійний та заспокійливий засіб і набув поширення в Англії під назвою «диставел» і в США – під назвою «талідомід». Через кілька років з'ясувалося, що цей препарат виявився причиною народження у матерів, які його приймали при вагітності, багатьох дітей з потворністю кінцівок.
Антикоагулянти. Mahairas та Weingold повідомляють про 12 випадків смерті плодів під час лікування вагітних бісгідроксикумарином. Безпечним засобом терапії в передпологовому періоді вважають гепарин. Kucera відзначає можливу тератогенну дію дикумарину. На виникнення у плоду геморагічного синдрому під впливом антикоагулянтів вказують Rageth, Bartolomei, Boniver таFerrante, Josten, В. І. Грищенко. А. Д. Ісаєва на підставі даних експерименту на тварин та клінічних спостережень над вагітними та породіллями встановила наступне: 1) антикоагулянти проникають через плаценту в кров плода, а до новонародженого через молоко матері, знижуючи у нього рівень протромбіну; 2) дози пелентану та неодикумарину при лікуванні породіль не викликають ускладнень у новонароджених, а дикумарин призводить до виникнення кровотеч; 3) застосування антикоагулянтів повинно проводитися під контролем системи згортання матері та дитини, і при лікуванні ними матері слід усім новонародженим профілактично призначати вікасол, аскорбінову кислоту, хлористий кальцій і гемотерапію.
Деякі дослідники відзначають вірилізацію плодів жіночої статі під впливом андрогенів, які отримували вагітні.
Згубним для плода є застосування тіоурацилу в дозах, які викликають гіпотиреоз. Rageth вважає, що тіоурацил може призвести до утворення у плоду зобу. Zolcinski і Heimrath пов'язують загибель плода у жінки, яка страждає на тяжку форму базедової хвороби, з проведеним під час вагітності лікуванням тиреостатичним препаратом - метизолом.
Відносно впливу естрогенів описані випадки ураження у плода гіпофіза, транзиторної тромбопенічної геморагії та дистрофії.
Антибіотики. Спостерігалася глухота (ураження внутрішнього вуха) у дітей, що народилися, матері яких отримували при вагітності великі дози стрептоміцину.
В. І. Грищенко вказує на пряму дію пеніциліну на еритроцити. Він зазначає, що чутливість еритроцитів до цього антибіотика підвищена при асфіксії плода. В. М. Лотіс та В. В. Коржова не відзначили несприятливого впливу пеніциліну, призначеного в ранні терміни вагітності, на розвиток внутрішньоутробного плода.
Josten також не відзначає пошкодження плоду від пеніциліну, але водночас закликає до обережності при його призначенні вагітним (поряд з іншими антибіотиками). Вивченню впливу плід антибіотиків тетрациклинового ряду присвятила ряд своїх робіт А. І. Баркалая. Вона зазначила (в експерименті на тваринах), що тетрациклін та хлортетрациклін найбільш токсичні для печінки (жирова дистрофія), а окситетрациклін – для нирок (жирова дистрофія звивистих канальців). За даними В. М. Лотіса і В. В. Коржової, антибіотики тетрациклінової групи (тетрациклін, біоміцин і тераміцин) небезпечні для плода в ранні терміни вагітності та у великих дозах (пригнічує дію на розвиток плода).
Аміназин. Б. Я. Сенкевич отримав збільшення мертвонародження та загибелі щурів у 1-й тиждень життя у досвідчених вагітних тварин при введенні великих доз аміназину. (10 г/кг) протягом усієї вагітності та за 1-3 дні до пологів. В. І. Грищенко спостерігав у деяких плодів, після внутрішньовенного введення вагітним жінкам аміназину, короткочасне занепокоєння аж до судомних рухів, поява аритмії та нерівномірних серцевих тонів. М. І. Усанова на підставі своїх дослідів на тваринах із підшкірним введенням ним радіоактивного аміназину приходить до висновку про необхідність враховувати в клініці можливість безпосереднього впливу аміназину на внутрішньоутробний плід.
На хінін, як причину виникнення аномалій розвитку плода, вказують Zolcinski, Heimrath і Ujee. В одному випадку переривання вагітності жінка прийняла внутрішньо 20 порошків хініну по 0,5 г, у другому випадку з тією ж метою було прийнято протягом 4 днів по 1,5 г на день. У першої жінки народилася дитина вагою 1400 г з множинними потворами, яка загинула через півтори години; у другої народилася дитина вагою 3100 г, жива,з відсутністю кінцівок. Вон Кобилескі вивчив вплив на новонароджену дитину хініну та антибіотиків (тетрацикліну та еритроміцину), даних жінці під час акту пологів. Він встановив, що при високій концентрації цих речовин у крові дітей (а ця концентрація була тим вищою, чим більше вона була в крові у матері) відзначалося зниження адаптації новонародженого до нових умов життя.
Kucera відносить до групи препаратів, що мають виражену тератогенну дію і абсолютно протипоказані при вагітності, амінотропін (антагоніст фолієвої кислоти), азаурацил, мілеран, демекольцин, меркаптопурин, рибоазаурацил, талідамід). Ці засоби відносяться до цитостатиків та антиметаболітів.
До речовин з менш вираженою тератогенною дією він відносить статеві гормони, гормони кори надниркових залоз, інсулін, атебрин, дикумарин, хінін та Extr. filicis maris. Нарешті, в групу лікарських речовин, що не володіють тератогенною дією, але надають шкідливий вплив на плід, він включає саліцилати, барбітурати, резерпін, солі брому, талій, нафталін, вітамін К та його аналоги, антибіотики та сульфаніламіди, а також хінін.
На двох повідомленнях, зроблених останнім часом, слід зупинитись окремо.
Друга велика робота стосується зіставлення даних експерименту на тварин та клінічних спостережень щодо впливу на плід лікарських засобів.
В результаті з'ясувалося значне розходження отриманих результатів в експерименті та в клініці. Так, наприклад, в експерименті на білих щурах при різних дозуваннях сульфадимезину виходила або резорбція плодів, або їх загибель, або каліцтво розвитку, а в клініці цього негативного впливу на плід зазначено не було. Приблизно те саме мало місце і щодо протиревматичних препаратів. ПриУ певних умовах досвіду на вагітних щурах був виявлений їхній тератогенний ефект. У клініці цього не виявлено. Автори правильно підкреслюють, що експериментальні дані не можуть бути прямо перенесені до клініки і що у вирішенні цього питання має бути враховано ряд таких факторів, як видова специфічність, дозування медикаменту та ін.
Великий перелік зазначених вище лікарських речовин, які можуть зашкодити плід, аж до його загибелі, ставить у скрутне становище кожного лікаря, покликаного здійснювати у своїй практичній діяльності профілактику несприятливого результату вагітності для внутрішньоутробного плода. По суті кажучи, ми маємо справу з формуванням зовсім нового глави акушерства, яку можна позначити як «фармакологію внутрішньоутробного плоду». Вона дуже важлива і водночас ще далека від свого завершення.
Ще складнішим є питання щодо тих робіт, у яких шкідливий вплив медикаментів на плід вивчався у клініці. Тут також отримані результати могли бути різними залежно від терміну вагітності, при якому застосовувався лікарський препарат, його характер, тривалість застосування та дозування. Разом з тим, не можна пройти повз інші чинники, які можуть вплинути на отримані результати. Це насамперед саме захворювання, через яке вагітній жінці призначалися фармакологічні препарати, потім характер індивідуальної реакції організму вагітної жінки на ці препарати і, нарешті, реакція внутрішньоутробного плоду на медикаменти, з урахуванням різного ступеня його зрілості і можливе внутрішньоутробне захворювання у зв'язку з хворобою матері. Прикладом індивідуальної реакції організму вагітної на лікарський препарат може бути повідомлення Т. А.Авксентьева про внутрішньоутробну загибель плода, що настала у зв'язку з анафілактичним шоком, що виник після введення пеніциліну у вагітної з нефропатією.
Недивним тому буде законне здивування у читача щодо шкідливого впливу на плід деяких із наведених медикаментів (хінін, аміназин, прогестерон, сульфаніламіди), перевірених широкою практикою пологової допомоги та не зарахованих до числа небезпечних для нього речовин. Можливо, що ця розбіжність зумовлена різним дозуванням цих речовин і різним терміном вагітності, при якому вони були призначені. Принаймні нині відмовлятися від застосування немає достатніх підстав.
Рекомендації при призначенні вагітним лікарських засобів. Все сказане свідчить про те, що питання про вплив лікарських речовин на внутрішньоутробний плід ще вимагає подальшого вивчення. Слід повністю погодитись з В. І. Бодяжиною, яка, визнаючи неприпустимість повного використання експериментальних даних для вирішення клінічних завдань, вважає, що вони сприятимуть з'ясуванню сутності деяких патологічних процесів, що призводять до порушення розвитку плода та перинатальної смертності. Водночас необхідність у багатьох випадках призначення вагітним жінкам лікарських речовин при обліку нових, встановлених в експерименті, а частково і в клініці, фактів потребує відомих коректив, які зводяться в основному до наступного:
1) виходячи з того, що період органогенезу у плода припадає на перші 3 місяці вагітності і що в цей проміжок часу входять так звані критичні періоди його розвитку (період, що передує імплантації та період плацентації), коли плід найбільш чутливий до дії патогенних факторів, слід розумнообмежити призначення медикаментів у цей час;
2) при призначенні лікарських речовин вагітним жінкам слід уникати їх великих дозувань та тривалого застосування;
3) при виборі лікарських речовин слід призначати вагітним жінкам ті з них, які достатньо перевірені щодо їхнього можливого впливу на плід спеціально проведеними дослідженнями або досвідом роботи;
4) враховуючи можливу індивідуальну реакцію вагітних жінок на лікарські речовини, не наполягати на їх прийомі при незадовільній їхній переносимості.
Заслуговує на велику увагу питання, порушене В. І. Бодяжиною, про недоцільність застосування при загрозливому невиношуванні на ранніх термінах заходів щодо збереження вагітності у тих жінок, які з метою її переривання застосовували різні медикаментозні засоби.
Говорячи про вплив тих чи інших лікарських речовин, що вводяться в організм матері, на внутрішньоутробний плід, треба мати на увазі, що не завжди воно є негативним. Практика виявила і позитивний вплив деяких із них на плід. До них відносяться, наприклад, тріада Миколаєва або сигетин при внутрішньоутробній асфіксії плода.
З цих позицій призначення вагітним жінкам тих чи інших медикаментів для лікування їх захворювань, наприклад листериозу або токсоплазмозу, в одних випадках для плода з'явиться профілактичним заходом (якщо він хворобою матері ще не торкнеться), в інших – лікувальним (якщо настало його захворювання).
український вчений П. Кубасов вже у 1879 р. сформулював положення про те, що «дозволено думати» про «абсолютно нову галузь медичних наук – терапію внутрішньоутробного суб'єкта».