Фторхінолони властивості та клінічне застосування
С.В. Сидоренко Науково-дослідний інститут дитячих інфекцій, Санкт-Петербург Кафедра клінічної фармакології РДМУ, Москва
Наводяться порівняльні дані бактеріологічної активності фторхінолонів, результати клінічного застосування моксифлоксацину при різних інфекційних захворюваннях дихальних шляхів. Розглянуто перспективні напрямки застосування моксифлоксацину при лікуванні множинностійкого туберкульозу, при інфекціях, викликаних H.pylori, інтраабдомінальних інфекціях, інфекціях шкіри та м'яких тканин та ін.
Fluoroquinolones: properties and clinic application S.V.Sidorenko
Компаративні дані знижують bacteriological efficacy of fluoroquinolones і результати клінічного використання moxifloxacin в різних інфекційних гострих респіраторних трактах розчину. Виразні відповіді на моксиfloxacin використовуються в рецидивних tuberculosis, H.Pylory infections, intraabdominal, skin, soft tissue infections і інші вважаються. Keywords: fluoroquinolones, antibacterial activity, клінічне застосування, moxifloxacin.
Механізми дії, резистентності та спектр антимікробної активності хінолонів Всі фторовані та нефторовані хінолони, незважаючи на деякі нюанси, характеризуються принципово загальним механізмом дії. Їх мішенню є бактеріальні топоізомерази (топоізомераза IV та ДНК-гіраза), ферменти, що здійснюють зміну просторової конфігурації молекули бактеріальної ДНК на різних етапах її реплікації. Кожен із ферментів складається з чотирьох субодиниць. Так, ДНК-гіраза складається з двох субодиниць gyrА і двох субодиниць gyrB (гени gyrА і gyrB). Топоізомераза IV – із субодиницьparC та parE (гени parC та parE). Основна функція ДНК-гірази полягає у підтримці негативної суперспіралізації бактеріальної хромосоми. Топоізомеразу IV здійснює поділ батьківської хромосоми на дві дочірні після завершення процесу реплікації. Хінолони, володіючи низькою афінністю до вільних молекул топоізомераз або ДНК, виявляють високу спорідненість до комплексу ДНК-фермент. Ділянка зв'язування хінолонів з комплексом ДНК-фермент отримала назву «хінолонова кишеня». У формуванні «хінолонової кишені» беруть участь усі субодиниці ферменту та молекула ДНК. Оскільки топоізомерази виконують різні функції, то для придушення життєдіяльності мікробної клітини достатньо інгібувати активність лише одного ферменту, активність другого може зберігатися. Ця особливість пояснює той факт, що для всіх хінолонових препаратів можна виділити первинну та вторинну мету дії. Первинною мішенню є той фермент, якого даний хінолон виявляє найбільше спорідненість і який, отже, пригнічується насамперед. З механізмом дії хінолонів пов'язаний основний механізм стійкості до цих препаратів, що проявляється у зниженні їхньої афінності до комплексу ДНК-фермент. Зниження афінності відбувається в результаті спонтанних мутацій, що призводять до амінокислотних замін у ділянках поліпептидних ланцюгів ДНК-гірази або топоізомерази IV, що входять до складу «хінолонової кишені». Грамнегативні бактерії. У грамнегативних бактерій усі хінолони, доступні в медичній практиці, виявляють найбільшу спорідненість до ДНК-гірази, саме цей фермент є первинною мішенню їх дії, а спорідненість до нього визначає рівень активності препаратів. Перші хінолони – налідіксова кислота та циноксацин проявляють активність щодо деякихпредставників сімейства Enterobacteriaceae, насамперед кишкової палички, протею, клебсієл. Спектр і рівень активності щодо грамнегативних бактерій пізніших фторхінолонів (починаючи з норфлоксацину) суттєво вищий. Пефлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин офлоксацин та левофлоксацин, а також спарфлоксацин, гатифлоксацин, геміфлоксацин та моксифлоксацин характеризуються подібною активністю щодо грамнегативних мікроорганізмів. Як приклад у табл. 2 наведено дані про антимікробну активність ципрофлоксацину, левофлоксацину та моксифлоксацину. До препаратів високочутливі всі представники сімейства Enterobacteriaceae, Haemophilus spp., Moraxella spp., Legionella spp., Neisseria spp. (МПК коливається не більше 0,03-0,5 мкг/мл). Менш чутливі псевдомонади та інші неферментуючі мікроорганізми (МПК у межах 2,0-8,0 мкг/мл). При цьому необхідно відзначити, що за рівнем активності щодо P. aeruginosa ципрофлоксацин дещо перевершує інші, навіть нові фторхінолони. Грампозитивні бактерії. На відміну від грамнегативних бактерій, грампозитивні суттєво різняться за рівнем чутливості до окремих фторхінолонів. Ці відмінності визначаються особливостями взаємодії фторхінолонів та топоізомераз грампозитивних бактерій. Досить твердо встановлено, що S.pneumoniae для норфлоксацину, пефлоксацину, ципрофлоксацину, офлоксацину і левофлоксацину первинною мішенню дії є топоізомераза IV. Активність аналізованої групи хінолонів щодо грампозитивних мікроорганізмів істотно менша, ніж щодо грамнегативних. Так щодо стафілококів їх МПК коливається в межах 0,5-1,0 мкг/мл, а щодо стрептококів (насамперед пневмококів) та ентерококіву межах 1,0-2,0 мкг/мл. Як приклад, у табл. 2 наведено дані про активність щодо грампозитивних бактерій ципрофлоксацину, левофлоксацину та моксифлоксацину. Такий рівень активності має обмежене клінічне значення. Атипові патогени (хламідії та мікоплазми) та анаероби мало чутливі до ципрофлоксацину, офлоксацину та їх аналогів. Деяке клінічне значення має активність офлоксацину щодо Chlamydia trachomatis. Більше нові фторхінолони, починаючи зі спар-флоксацину, виявляють високу активність щодо ДНК-гірази грампозитивних бактерій і, як наслідок, високу антибактеріальну активність щодо цих мікроорганізмів. З клінічної точки зору основне значення має підвищення активності щодо пневмококів, завдяки чому ці препарати отримали назву «антипневмококові» або «респіраторні» фторхінолони. Найбільш типовим представником «респіраторних» фторхінолонів є моксифлоксацин. Важливою властивістю моксифлоксацину є висока активність щодо атипових патогенів (хламідій та мікоплазм), а також поява активності щодо анаеробів. Тут доречно зробити зауваження щодо класифікації фторхінолонів. З мікробіологічної точки зору ципрофлоксацин, офлоксацин і левофлоксацин слід віднести до однієї групи, як це і зроблено в більшості класифікацій. Виділення левофлоксацину у самостійне покоління у класифікації Paul Ehrlich Society for Chemotherapy [4] та широке поширення цієї класифікації у вітчизняній літературі виглядають необґрунтованими.
Фармакокінетика та фармакодинаміка фторхінолонів, особливості формування стійкості Фторхінолони, як група антибактеріальних препаратів, характеризуються високою біодоступністю, великим обсягомрозподілу, хорошим проникненням у тканини та помірним зв'язуванням з білками плазми. При прийомі внутрішньо біодоступність моксифлоксацину наближається до 90%, максимальна концентрація препарату в сироватці крові (4,5 мкг/мл) досягається через 1,2 год, період напіввиведення перевищує 12 год. Моксифлоксацин на 50% зв'язується з білками плазми ,7 л/кг, площа під фармакокінетичною кривою (ПФК) (Area Under the Curve – AUC) – 48 мкг/мл×год. З сечею виводиться 20% моксифлоксацину, незначна частина препарату метаболізується, решта виводиться позанирковими шляхами. На тлі ниркової недостатності немає потреби коригувати дози моксифлоксацину. Клінічна та бактеріологічна ефективність моксифлоксацину, як і інших фторхінолонів, визначається величиною такого інтегрального параметра як відношення площі під фармакокінетичною кривою до МПК – ПФК/МПК. Мінімальні значення цього параметра, при яких спостерігають клінічну та бактеріологічну ефективність фторхінолонів при лікуванні пневмококових інфекцій, становлять 30-40. Традиційні фторхінолони (ципрофлоксацин, офлоксацин) не забезпечують таких значень. Для моксифлоксацину (400 мг одноразово) цей параметр становить 200, для левофлоксацину (750 мг одноразово) – 71. Необхідно також зазначити, що для запобігання селекції стійкості пневмококів до фторхінолонів у процесі терапії значення ПФК/МПК повинні перевищувати 10.