ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ-ДОДАТОК ДО CONSILIUM MEDICUM
ЦНДІ гастроентерології Департаменту охорони здоров'я м. Москви
Індукція та підтримка ремісії при активній хворобі Крона Інфліксімаб був схвалений FDA для зниження симптомів та індукції клінічної ремісії у хворих з помірною або тяжкою формою хвороби Крона, які мали неадекватну відповідь на традиційне лікування [31]. Звісно, йдеться передусім хворих з гормональної резистентністю, тобто. тих, хто зберігає виражену активність захворювання, незважаючи на прийом преднізолону у дозі 0,75 мг/кг/добу протягом 4 тижнів. Однак FDA точно не визначає термін "загальноприйнята терапія" і вона може включати весь спектр базисних препаратів: месалазин, глюкокортикоїди або імуномодулятори. Інфліксимаб вводиться в дозі 5 мг/кг у вигляді 3 інфузій на 2-му та 6-му тижнях. Як показало перше плацебо-контрольоване дозозалежне рандомізоване дослідження у 108 хворих з активною хворобою Крона, які отримували інфліксімаб у вигляді одноразової інфузії, доза 5 мг/кг виявилася найбільш ефективною [49]. Відреагували на лікування до 4-го тижня 81% хворих основної групи та лише 17% у групі плацебо. Клінічна ремісія досягнута у 33% хворих, які отримували різні дози інфліксимабу, порівняно з 4% у групі плацебо (p=0,003). Клінічне поліпшення зберігалося ще протягом 12 тижнів у 41% з них. Це свідчило про необхідність підтримує лікування інфліксімабом. Незабаром таке дослідження було здійснено. Об'єктом дослідження послужили 73 хворих, які відреагували на лікування інфліксімабом протягом 4 тижнів. Вони були рандомізовані на 2 групи та отримали по 4 повторні інфузії кожні 8 тижнів або інфліксімабом, або плацебо [36]. Щомісяця оцінювали клінічну відповідь, частотудосягнення ремісії та пропорцію хворих, що вийшли з дослідження внаслідок втрати ефективності. До 44-го тижня 52,9% хворих були у ремісії на підтримуючому лікуванні інфліксімабом порівняно з 20% на плацебо (p=0,013). У подальшому успішність індукційної та підтримуючої терапії була підтверджена у великому дослідженні ACCENT 1, виконаному в 55 центрах і включало вже 580 хворих з активною хворобою Крона [12]. Інфліксімаб, що відреагували на одноразову інфузію, були рандомізовані на підтримуюче лікування цим препаратом або плацебо на 2-му та 6-му тижнях і далі кожні 2 міс. Як підтримуюча доза інфліксимабу були 5 і 10 мг/кг. Інфліксімаб був кращим за плацебо в досягненні ремісії як на "низьких", так і на "високих" дозах. Вони зберігали тривалішу відповідь, і в 3 рази частіше у них вдавалося припинити прийом стероїдів (29% проти 9%). Це дослідження показало, що 3-дозова схема на 2-му та 6-му тижнях більш ефективна в індукції ремісії, ніж одноразова інфузія. Європейський консенсус щодо хвороби Крона так розмежовує місце інфліксимабу в хірургії та в лікуванні цього захворювання. Інфліксімаб краще у важких випадках, коли первинна хірургія не бажана. Чим локальніший процес, тим вище значення хірургії. Резекція стає кращою і тоді, коли ефект від консервативного лікування відсутня 2-6 тижнів. Потрібно брати до уваги поширеність захворювання та позицію хворого щодо операції.
Свищева форма хвороби Крона Інфліксімаб може розглядатися як друга і навіть третя лінія терапії складних і простих періанальних нориць при хворобі Крона. До нього вдаються після розтину та дренування абсцесу, призначення антибіотиків та тіопуринів. Як і раніше, повинна використовуватися 3-дозова терапія індукції зпідтримуючим лікуванням кожні 8 тижнів. Гумовий дренаж після розтину абцесу повинен залишатися на місці принаймні до другої інфузії інфліксімабу [48]. Аргументація на користь інфліксимабу при лікуванні нориць була отримана в ході двох рандомізованих подвійних сліпих контрольованих випробувань при хворобі Крона. У першому з них за 3-дозовою індукційною схемою 5 мк/кг, 10 мг/кг та плацебо було проліковано 94 пацієнти із зовнішніми кишковими свищами [33]. Їх закриття відбулося протягом 1 місяця у 13% хворих, які отримували плацебо, у 38% на фоні введення інфліксимабу в дозі 10 мг/кг і у 55% – при дозі 5 мг/кг (p=0,002). Середня тривалість ремісії становила 3 міс. У другому дослідженні (ACCENT 2) була вивчена підтримуюча терапія інфліксімабом у хворих на свищеву форму хвороби Крона [45]. Спочатку було проліковано інфліксімабом за потрійною індукційною схемою 5 мг/кг 306 хворих. Продемонстрували ефект на індукційну схему 195 (69%) хворих із закриттям щонайменше 50% нориць. Надалі вони були рандомізовані на дві групи - введення плацебо або інфліксимабу кожні 8 тижнів. Точкою відліку було "час втрати відповіді терапію". Таким у групі плацебо виявилося 14 тижнів і більше 40 тижнів у групі інфліксімабу (p
Література 1. Baert F, Noman M, Vermeire S et al. Вплив иммуногенности на тривалий термін впливу infliximab в Crohn's disease. N Engl J Med 2003; 348: 601-8. 2. Benitez-Del-Castillo JM, Martinez-De-La-Casa JM, Pato-Cour E et al. Long-term treatment of refractory posterior uveitis with anti-TNF alpha (infliximab). Eye 2005; 19: 841-5. 3. Cheifetz A, Smedley M, Martin S et al. Узагальнення і менеджмент інфузійних реакцій на infliximab: велике освітнє центр. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1315-24. 4. Chung ES, PackerM, Lo KH та ін. Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване пілотне дослідження інфліксимабу, химерного моноклонального антитіла до фактора некрозу пухлини альфа, у пацієнтів із серцевою недостатністю середнього та тяжкого ступеня: результати анти-TNF-терапії проти застійної серцевої недостатності (ДОДАТИСЯ) ) судовий розгляд. Тираж 2003; 107: 3133–40. 5. Colombel JF, Loftus EVJr, Tremain WJ та ін. Профіль безпеки інфліксимабу у пацієнтів із хворобою Крона: досвід клініки Мейо у 500 пацієнтів. Гастроентерологія 2004; 126: 19–31. 6. Консенсус ECCO щодо лікування хвороби Крона. Гут 2006; 55 (дод. 1). 7. Екбом А, Хелмік С, Зак М, Адамі Х.О. Злоякісні пухлини поза товстої кишки при запальних захворюваннях кишечника. Рак 1991; 67: 2015–9. 8. Фаррелл Р. Дж., Алсалі М., Джин Ю. Т. та ін. Внутрішньовенна премедикація гідрокортизоном знижує антитіла до інфліксимабу при хворобі Крона: рандомізоване контрольоване дослідження. Гастроентерологія 2003; 124: 917–24. 9. Документ правління FDA. Оновлення щодо блокатора TNF-альфа; 2003. Доступно за адресою: FDA Board Переглянуто 13 лютого 2006 р. 10. Фрімен Х.Дж., Віс Д.Є., Прест М.Е., Лоусон Е.Д. Гранулематозний бронхіоліт з некробіотичними легеневими вузликами при хворобі Крона. Can J Gastroenterol 2004; 18: 687–90. 11. Gardam MA, Keystone EC, Menzies R та ін. Агенти протипухлинного некрозу та ризик туберкульозу: механізми дії та клінічне лікування. Lancet infect Dis 2003; 3: 148–55. 12. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR та ін. АКЦЕНТ 1 Навчальний гурток. Підтримуюче лікування інфліксимабом при хворобі Крона: рандомізоване дослідження ACCENT 1. Ланцет 2002; 359: 1541–9. 13. Hanauer SB, Wagner CL, Bala M та ін. Частота та важливість реакції антитіл на інфліксимаб після підтримувального або епізодичного лікування хвороби Крона. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 542–53. 14.Herfarth H, Obermeier F, Andus T та ін. Полегшення артриту та артралгії після лікування інфліксимабом (Remicade) у німецькому проспективному, відкритому, багатоцентровому дослідженні рефрактерної хвороби Крона. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2688-90. 15. Ina K, Itah J, Fukushima K та ін. Стійкість Т-клітин хвороби Крона до багатьох сигналів апоптозу пов’язана з дисбалансом слизової Bcl 2/Bax. J Immunol 1999; 163: 1081–90. 16. Ярнерот Г, Гертервіг Е, Фрііс-Лібі І та ін. Інфліксимаб як невідкладна терапія при виразковому коліті тяжкого та середнього ступеня: рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження. Гастроентерологія 2005; 128: 1805–11. 17. Jess T, Winter KV, Munkholm P та ін. Смертність і причини смерті при хворобі Крона: спостереження за популяційною когортою в окрузі Копенгаген, Данія. Гастроентерологія 2002; 122: 1808–14. 18. Кауфман І, Каспі Д, Єшурун Д та ін. Вплив інфліксимабу на позакишкові прояви хвороби Крона. Rheumatol Int 2005; 25: 406–10. 19. Kugathasan S, Miranda A, Nocton J та ін. Дерматологічні прояви хвороби Крона у дітей: відповідь на інфліксимаб. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37: 150–4. 20. Lemann M, Mary J-Y, Duclos B та ін. Інфліксимаб як допоміжна терапія у пацієнтів із залежною від кортикостероїдів хворобою Крона, які отримували азатіоприн. Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження. Гастроентерологія 2006 (у пресі). 21. Леві С, Тремейн В.Дж. Лікування внутрішніх нориць при хворобі Крона. Inflamm Bowel Dis 2002; 8: 106–11. 22. Lichtenstein G, Cohen R, Feagan B та ін. Безпека інфліксимабу при хворобі Крона: дані з реєстру TREAT на 5000 пацієнтів. Гастроентерологія 2004; 126: A54. 23. Lichtenstein GR, Cohen R, Feagan B et al. Безпека інфліксимабу та інші хвороби Кронатерапія, оновлені дані реєстру TREAT із спостереженнями понад 10 000 пацієнто-років. Гастроентерологія 2005; 128: A580. 24. Люнг Т., Карлен П., Шмідт Д. та ін. Інфліксимаб при запальних захворюваннях кишечника: клінічні результати в популяційній когорті з округу Стокгольм. Гут 2004; 53: 849–53. 25. Loftus EVJr, Silverstein MD, Sandborn WJ та ін. Хвороба Крона в окрузі Олмстед, штат Міннесота, 1940-1993: захворюваність, поширеність і виживання. Гастроентерологія 1998; 114: 1161–8. 26. Lapascu A, Armuzzi A, De Pascalis B та ін. Сакроілеїт і периферична артропатія, пов'язані з виразковим колітом: вплив інфліксимабу на суглобові та кишкові симптоми. Dig Liver Dis 2004; 36: 423–9. 27. Mejico LJ. Інфліксимаб-асоційований ретробульбарний неврит зорового нерва. Arch Ophthalmol 2004; 122: 793–4. 28. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR та ін. Демієлінізація, що виникає під час терапії протипухлинним фактором некрозу альфа для запальних артритів. Ревний артрит 2001; 44: 2862–9. 29. Murphy CC, Ayliffe WH, Booth A та ін. Альфа-блокада фактора некрозу пухлини з інфліксимабом для рефрактерного увеїту та склериту. Офтальмологія 2004; 111: 352–6. 30. Нанаваті С.А., Ергун Г.А., Шварц Дж.Т. Уникнення інфліксимабу при лікуванні хвороби Крона у пацієнтів з розсіяним склерозом. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2333–4. 31. Довідка лікаря. 59-е вид. Montvale, NJ: Medical Economics Co, 2005. 32. Поріц Л.С., Роу В.А., Колтун В.А. Remicade не скасовує необхідність хірургічного втручання при фістулізації хвороби Крона. Dis Colon Rectum 2002; 45: 771–5. 33. Present DH, Rutgeerts P, Targan S та ін. Інфліксимаб для лікування нориць у пацієнтів із хворобою Крона. N Engl J Med 1999; 340: 1398–405. 34. Regueiro M, Valentine J, Plevy S та ін. Інфліксимаб для лікування піодерміїgangrenosum поєднані з inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1821-6. 35. Rispo A, Lembo G, Insabato L та ін. Successful treatment of therapy-resistant metastatic Crohn's disease with infliximab. Br J Dermatol 2004; 150: 1045-6. 36. Rutgeerts P, D'Haens G, Targan S et al.