Генетика цукровогодіабету I типу
Існуютьдва основні типи цукрового діабету: I тип (інсулінзалежний - ІЗСД) та II тип (інсуліннезалежний - ІНСД), що становлять 10 і 88% всіх випадків відповідно. Вони відрізняються типовим віком початку, конкордантністю однояйцевих близнюків та асоціацією з конкретними алелями головного комплексу гістосумісності (МНС - major histocompatibility complex). Сімейне накопичення спостерігають при обох типах цукрового діабету, але в одній сім'ї зазвичай є тільки І або ІІ тип.
Цукровий діабет I типузустрічається в білій популяції з частотою близько 1 на 500 (0,2%), в африканських та азіатських популяціях - рідше. Зазвичай його виявляють у дитинстві або юності, і він викликаний аутоімунним ураженням b-клітин підшлункової залози, що виробляють інсулін. Переважна більшість хворих дітей вже в ранньому дитинстві, задовго до розвитку явних проявів хвороби, виробляють численні аутоантитіла проти ряду ендогенних білків, включаючи інсулін.
Асоціація головного комплексу гістосумісності при цукровому діабеті І типу
ПриI типі цукрового діабетуіснує підтвердження ролі генетичних факторів: конкордантність однояйцевих близнюків приблизно 40%, що перевищує 5% конкордантності у різнояйцевих. Ризик діабету I типу для сибсов хворого пробанда близько 7%, що дає показник успадковуваності hs = 7% / 0,2% = - 35. Давно відомо, що локус МНС - основний генетичний фактор при цукровому діабеті, оскільки близько 95% всіх пацієнтів з цукровим діабетом I типу (порівняно з приблизно 50% у нормальній популяції) – гетерозиготні носії алелей HLA-DR3 або HLA-DR4 у локусі HLA класу II у МНС [HLA – людські лейкоцитарні антигени (human leucocyte antigens)].
Перше дослідження, яке показало асоціаціюHLA-DR3таHLA-DR4з цукровим діабетом I типу при використанні стандартних методів перевірки достовірності відмінності між різними алелями HLA, проводили методом імунологічних реакцій in vitro. Пізніше цей метод замінили прямим визначенням ДНК-послідовності різних алелів. Секвенування локусу гістосумісності у величезної кількості хворих виявило, що алелі DR3 і DR4 - не просто алелі.
ЯкDR3, так іDR4можуть бути поділені на десятки алелів, що розташовуються в локусі, що тепер називається DRB1, і визначаються на рівні послідовності ДНК. Крім того, стало зрозумілим, що асоціація між певними алелями DRB1 і цукровим діабетом I типу частково викликана алелем в іншому локусі класу II, DQB1, що знаходиться приблизно в 80 кілобазах від DRB1, що разом формують загальний гаплотип (внаслідок нерівноважного зчеплення; один з одним. DQB1 кодує b-ланцюг, один з ланцюгів, що формують димер білка класу II DQ. Виявляється, що присутність аспарагінової кислоти (Asp) в 57 позиції b-ланцюга DQ тісно пов'язана зі стійкістю до цукрового діабету I типу, тоді як інші амінокислоти в цьому положенні (аланін, валін або серії) визначають сприйнятливість.
Близько 90% пацієнтівз цукровим діабетом I типугомозиготні за алелями DQB1, які не кодують аспарагінову кислоту в 57 положенні. Оскільки молекула DQ, і саме 57 позиція р-ланцюга критична для зв'язку антигену і пептиду і Т-клітинної відповіді, схоже, що відмінності в приєднанні антигену, що визначаються конкретною амінокислотою в 57 положенні р-ланцюга DQ, безпосередньо сприяють аутоімунної відповіді, що знищує інсу продукуючі клітини підшлункової залози. Проте також важливі інші локуси та алелі в МНС, що видно з того, щодеякі пацієнти з цукровим діабетом I типу мають у цій позиції b-ланцюга DQ аспарагінову кислоту.
Гени, що відрізняються від локусів головного комплексу гістосумісності класу ІІ при цукровому діабеті І типу
Гаплотип МНСвідповідає лише за частину генетичного внеску ризик цукрового діабету I типу в сибсов пробанда. Сімейні дослідження показують, що навіть коли сибси мають ті ж гаплотипи МНС класу II, ризик хвороби становить приблизно 17%, що значно нижче за показник конкордантності у однояйцевих близнюків, що дорівнює приблизно 40%. Таким чином, в геномі повинні бути інші гени, що також привертають до розвитку цукрового діабету I типу і розрізняються в однояйцевих близнюків і сибсів, що мають аналогічні умови довкілля.
КрімМНС, припускають зміни ще більш ніж десятку локусів, що збільшують сприйнятливість до цукрового діабету I типу, але надійно підтверджені лише три з них. Це варіабельність числа тандемних повторів у промоторі гена інсуліну та простий нуклеотидний поліморфізм у гені імунного регулятора CTLA4 та в гені PTPN22, що кодує протеїн-фосфатазу. Ідентифікація інших генів сприйнятливості для цукрового діабету І типу як у межах, і поза МНС — об'єкт інтенсивного дослідження. В даний час природа факторів негенетичного ризику при цукровому діабеті типу I в основному невідома.
Генетичні факторивласними силами, тим щонайменше, не викликають цукровий діабет I типу, оскільки показник конкордантності в однояйцевих близнюків становить 100%, лише близько 40%. До отримання повнішої картини участі генетичних і негенетичних чинників у розвитку цукрового діабету I типу консультування щодо оцінки ризику залишається емпіричним.