Гетерогенність мутацій при нейродегенеративних захворюваннях

Отже, розвиток спадкових нейродегенеративних захворювань пов'язані з великою кількістю найрізноманітніших генетичних порушень - від точкових мутацій до макроделеций і динамічних мутацій. Така різноманітність вимагає розробки адекватних підходів до ідентифікації мутацій, що викликають те чи інше захворювання, і розробки методів їх швидкої молекулярно-генетичної діагностики.

При цьому ключовим є питання генетичної гетерогенності захворювання - як на макрорівні (наявність більш ніж одного гена для даної нозології), так і на мікрорівні (різноманітність генетичних пошкоджень конкретного гена захворювання). У розглянутій вище групі захворювань спостерігаються всі можливі комбінації такої мікро-і макрогетерогенності - від унікальної мутації, що викликає захворювання, при строго моногенному наслідуванні фенотипу (хвороби експансії) до широкого спектру мутацій різних типів у різних генах, що викликають одне і теж захворювання (хвороба Паркінсона). нейрона). У зв'язку з цим при розробці підходів до молекулярної діагностики захворювання можна виділити три основні типи захворювань: - моногенні захворювання з одним видом мутацій в одному гені (міотонічна дистрофія, спиномозжечкова атаксія, хорея Гентінгтона); - моногенні захворювання, які викликаються рядом мутацій в одному гені (хвороба Вільсона-Коновалова, торсіонна дистонія); - Захворювання, при яких одна і та ж клінічна картина може викликатися мутаціями в ряді генів (хвороба Паркінсона, хвороба рухового нейрона). Така класифікація, безперечно, є спрощеною – але дозволяє оцінити можливість їх ефективної молекулярної діагностики. Вона будедуже висока для захворювань першої групи, тому що для цього достатньо розробка методів аналізу всього однієї мутації. У разі захворювань другої групи багато залежатиме від рівня генетичної мікрогетерогенності захворювання. Так, при ДОФА-залежної торзійної дистонії ступінь гетерогенності вкрай високий - практично кожна сім'я має свою мутацію в гені ГТФ циклогідролази I. У зв'язку з цим при кожному нововиявленому випадку даного захворювання потрібно буде провести детальний аналіз структури всього гена. У разі хвороби Вільсона-Коновалова та ДОФА-незалежної торзійної дистонії виявляються мажорні мутації і саме їхня діагностика має бути першим кроком у вивченні кожного хворого. Аналіз рідкісних мутацій у разі вимагає вивчення характерного кожної популяції спектру мутацій і формування етнос специфічного спектра. Інформація про такий спектр мутацій може послужити базою для розробки методів діагностики, заснованих на нових технологічних принципах – наприклад, на АРЕХ технології.

Найбільш складна ситуація спостерігається при таких захворюваннях, як хвороба Паркінсона та хвороба рухового нейрона. У цьому випадку спостерігається поєднання моногенної та мультифакторіальної патології і насамперед потрібно виявлення генів, найбільш важливих для моногенної компоненти захворювання. У разі хвороби Паркінсона такими генами на сьогоднішній день є гени паркіну та LRRK2 – мутації саме в цих генах є найчастішими та їхньому аналізу має бути приділено особливу увагу. При вивченні мультифакторіальної компоненти це дозволить виключити з вибірки хворих осіб, які найчастіші при моногенних формах мутації (тобто хворих із прихованою сімейною формою захворювання), і тим самим аналізувати саме спорадичні випадки захворювання.Аналогічна картина спостерігається і у разі хвороби рухового нейрона, де в першу чергу необхідно виявляти хворих з мутаціями в гені SOD1 і лише після цього переходити до аналізу кандидатних генів, які модулюють генетичний ризик захворювання.

У всіх випадках необхідно враховувати етнічні особливості популяції, що вивчається - добре відомо, що спектр мутацій при спадкових захворюваннях може сильно варіювати від етносу до етносу. У зв'язку з цим аналіз як мутацій при моногенних неврологічних захворюваннях, і поліморфних варіантів генів схильності необхідно проводити кожної етнічної групи. Це різко ускладнює процес проведення молекулярно-генетичної діагностики – особливо у разі мультифакторіальної патології.