Гормони 3
Організм людини існує як єдине ціле завдяки системі внутрішніх зв'язків, яка забезпечує передачу інформації від однієї клітини в іншу в одній і тій же тканині або між різними тканинами. Без цієї системи неможливо підтримувати гомеостаз. У передачі інформації між клітинами в багатоклітинних живих організмах, беруть участь три системи: центральна нервова система (ЦНС), ендокринна система (залізи внутрішньої секреції) і імунна система.
Способи передачі у всіх названих системах - хімічні. Посередниками при передачі можуть бути Сигнальні молекули.
До таких сигнальних молекул відносяться чотири групи речовин: ЕНДОГЕННІ БІОЛОГІЧНІ АКТИВНІ РЕЧОВИНИ (медіатори імунної відповіді, фактори росту та ін.), нейромедіатори, антитіла (імуноглобуліни) і гормони.
Б І О Х І М І Я Г О Р М О Н О В
ГОРМОНИ - це біологічно активні речовини, які синтезуються в малих кількостях у спеціалізованих клітинах ендокринної системи і через циркулюючі рідини (наприклад, кров) доставляються до клітин-мішеней, де мають свою регулюючу дію.
Гормони, як і інші сигнальні молекули, мають деякі загальними властивостями.
ЗАГАЛЬНІ ВЛАСТИВОСТІ ГОРМОНІВ.
1) виділяються з клітин, що їх виробляють, у позаклітинний простір;
2) не є структурними компонентами клітин та не використовуються як джерело енергії.
3) здатні специфічно взаємодіяти з клітинами, що мають рецептори даного гормону.
4) мають дуже високу біологічну активність - ефективно діють на клітини в дуже низьких концентраціях (близько 10 -6 - 10 -11 моль/л).
МЕХАНІЗМИ ДІЇ ГОРМОНІВ.
Гормони впливають наклітини-мішені.
КЛІТИНИ-МІШЕНІ - це клітини, які специфічно взаємодіють із гормонами за допомогою спеціальних білків-рецепторів. Ці білки-рецептори розташовуються на зовнішній мембрані клітини, або в цитоплазмі, або на ядерній мембрані та інших органелах клітини.
Біохімічні механізми передачі сигналу від гормону в клітину-мішень.
Будь-який білок-рецептор складається мінімум з двох доменів (ділянок), які забезпечують виконання двох функцій:
- Перетворення та передачу отриманого сигналу в клітину.
Яким чином білок-рецептор дізнається про ту молекулу гормону, з якою він може взаємодіяти?
Один із доменів білка-рецептора має у своєму складі ділянку, комплементарну якійсь частині сигнальної молекули. Процес зв'язування рецептора з сигнальною молекулою схожий на процес утворення фермент-субстратного комплексу і може визначається величиною константи спорідненості.
1. Пов'язані із недостатністю синтезу білків-рецепторів.
2. Пов'язані зі зміною структури рецептора – генетичні дефекти.
3. Пов'язані з блокуванням білків-рецепторів антитілами.
МЕХАНІЗМИ ДІЇ ГОРМОНІВ НА КЛІТИНИ-МІШЕНІ.
Залежно від будови гормону є два типи взаємодії. Якщо молекула гормону ліпофільна (наприклад, стероїдні гормони), то вона може проникати через ліпідний шар зовнішньої мембрани клітин-мішеней. Якщо молекула має великі розміри або є полярною, її проникнення всередину клітини неможливо. Тому для ліпофільних гормонів рецептори знаходяться усередині клітин-мішеней, а для гідрофільних – рецептори знаходяться у зовнішній мембрані.
Для отримання клітинної відповіді на гормональний сигнал у разі гідрофільних молекул діє внутрішньоклітинний механізм передачісигналу. Це відбувається за участю речовин, яких називають "ДРУГИМИ ПОСРЕДНИКАМИ". Молекули гормонів дуже різноманітні формою, а "другі посередники" - немає.
Надійність передачі сигналу забезпечує дуже високу спорідненість гормону до свого білка-рецептора.
Що таке посередники, які беруть участь у внутрішньоклітинній передачі гуморальних сигналів? Це циклічні нуклеотиди (цАМФ і цГМФ), інозитолтрифосфат, кальцій-зв'язуючий білок – кальмодулін, іони кальцію, ферменти, що беруть участь у синтезі циклічних нуклеотидів, а також протеїнкінази – ферменти фосфорилювання білків. Всі ці речовини беруть участь у регуляції активності окремих ферментних систем у клітинах-мішенях.
Розберемо докладніше механізми дії гормонів та внутрішньоклітинних посередників.Існує два головні способи передачі сигналу в клітини-мішені від сигнальних молекул з мембранним механізмом дії:
1. АДЕНІЛАТЦИКЛАЗНА (АБО ГУАНІЛАТЦИКЛАЗНА) СИСТЕМИ
2. ФОСФОІНОЗИТИДНИЙ МЕХАНІЗМ
Основні компоненти: мембранний білок-рецептор, G-білок, фермент аденілатциклаза, гуанозінтріфосфат, протеїнкінази.
Крім того, для нормального функціонування аденілатциклазної системи потрібно АТФ.
Схема аденілатциклазної системи представлена на малюнку:
Як видно з малюнка, білок-рецептор, G-білок, поряд з яким розташовуються ГТФ і фермент (аденілатциклаз) вбудовані в мембрану клітини.
До моменту дії гормону ці компоненти перебувають у дисоційованому стані, а після утворення комплексу сигнальної молекули з білком-рецептором відбуваються зміни конформації G-білка. В результаті одна з субодиниць G-білка набуває здатності зв'язуватися з ГТФ.
Комплекс "G-білок-ГТФ" активує аденілатциклазу.Аденілатциклаза починає активно перетворювати молекули АТФ на ц-АМФ.
ц-АМФ має здатність активувати спеціальні ферменти - протеїнкінази, які каталізують реакції фосфорилювання різних білків за участю АТФ. При цьому до складу білкових молекул включаються залишки фосфорної кислоти. Головним результатом цього процесу фосфорилювання є зміна активності фосфорильованого білка. У різних типах клітин фосфорилування внаслідок активації аденілат-циклазної системи піддаються білки з різною функціональною активністю. Наприклад, це можуть бути ферменти, ядерні білки, мембранні білки. В результаті реакції фосфорилювання білки можуть бути функціонально активними або неактивними.
Такі процеси призводитимуть до змін швидкості біохімічних процесів у клітині-мішені.
Активація аденілатциклазної системи триває дуже короткий час, тому що G-білок після зв'язування з аденілатциклазою починає проявляти ГТФ-азну активність. Після гідролізу ГТФ G-білок відновлює свою конформацію та перестає активувати аденілатциклазу. В результаті припиняється реакція утворення ЦАМФ.
Крім учасників аденілатциклазної системи в деяких клітинах-мішенях є білки-рецептори, пов'язані з G-білками, які призводять до гальмування аденілатциклази. При цьому комплекс GTP-G-білок інгібує аденілатциклазу.
Коли зупиняється утворення цАМФ, реакції фосфорилювання в клітині припиняються не відразу: поки продовжують існувати молекули цАМФ - продовжуватиметься і процес активації протеїнкіназ. Для того, щоб припинити дію цАМФ, у клітинах існує спеціальний фермент - фосфодіестераза, який каталізує реакцію гідролізу 3',5'-цикло-АМФ до АМФ.
Деякі речовини, які маютьінгібуючою дією на фосфодіестеразу, (наприклад, алкалоїди кофеїн, теофілін), сприяють збереженню та збільшенню концентрації цикло-АМФ у клітині. Під дією цих речовин в організмі тривалість активації аденілатциклазної системи стає більшою, тобто посилюється дія гормону.
Крім аденілат-циклазної або гуанілатциклазної систем існує також механізм передачі інформації всередині клітини-мішені за участю іонів кальцію та інозитолтрифосфату.
Інозитолтрифосфат - це речовина, яка є похідною складного ліпіду - інозитфосфатиду. Воно утворюється внаслідок дії спеціального ферменту - фосфоліпази "С", який активується внаслідок конформаційних змін внутрішньоклітинного домену мембранного білка-рецептора.
Цей фермент гідролізує фосфоефірний зв'язок у молекулі фосфатидил-інозитол-4,5-бісфосфату і в результаті утворюються діацилгліцерин та інозитолтрифосфат.
Відомо, що утворення діацилгліцерину та інозитолтрифосфату призводить до збільшення концентрації іонізованого кальцію всередині клітини. Це призводить до активації багатьох кальцій-залежних білків усередині клітини, у тому числі активуються різні протеїнкінази. І тут, як і при активації аденілатциклазної системи, однією зі стадій передачі сигналу всередині клітини є фосфорилювання білків, яке призводить до фізіологічної відповіді клітини на дію гормону.
У роботі фосфоінозитидного механізму передачі сигналів у клітині-мішені бере участь спеціальний кальцій-зв'язуючий білок – кальмодулін. Це низькомолекулярний білок (17 кДа), що на 30% складається з негативно заряджених амінокислот (Глу, Асп) і тому здатний активно зв'язувати Са+2. Одна молекула кальмодуліну має 4 кальцій-зв'язувальні ділянки. Післявзаємодії з Са+2 відбуваються конформаційні зміни молекули кальмодуліну і комплекс “Са+2-кальмодулін” стає здатним регулювати активність (алостерично пригнічувати або активувати) багато ферментів - аденілатциклазу, фосфодіестеразу, Са+2,Мg+2-АТФазу та різні протеїнкінази.