Хронічний мієлолейкоз клінічні рекомендації ESMO (Європейського товариства Клінічної Онкології
Транскрипт
2 Стадування та визначення групи ризику Дев'яноста відсоткам пацієнтів діагноз ставиться у хронічній фазі. Типовий перебіг трифазової хвороби, при цьому фаза акселерації характеризується наявністю 10-29% бластних клітин у крові або кістковому мозку, більше 20% базофілів у крові, тромбоцитозом або тромбоцитопенією, не пов'язаною з терапією або клональною цитогенетичною еволюцією. Фаза бластного кризу характеризується виявленням 30% бластних клітин у крові або кістковому мозку або ексрамедулярною бластною інфільтрацією. Прогностичні бальні системи, засновані на віці, розмірах селезінки та кількості лейкоцитів у периферичній крові були розроблені в еру до застосування іматинібу та дозволили визначити групи ризику при ХМЛ (шкали Сокаля та Хасфорда) [Ia]. Прогностичне значення мають також субцитогенетичні зміни, такі як делеції на дериваті 9 хромосоми. Крім того, ступінь та час гематологічної, цитогенетичної та молекулярної відповіді також надають важливу прогностичну інформацію. Прогностичне значення повної цитогенетичної відповіді (ПЦО) було встановлено за результатами застосування інтерферону альфа (ІФН-α) та іматинібу. Лікування За результатами рандомізації за генетичним маркером, лікарська терапія рекомендована як перша лінія лікування при ХМЛ, щодо алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (ТГСК), у зв'язку з високим ризиком токсичності, пов'язаної з трансплантацією. Таким чином, алогенна ТГСК, як правило, не розглядається як терапія першої лінії. [IIA]. На основі рандомізованого дослідження, що порівнювало застосування іматинібу таІФН-α (IRIS), селективний інгібітор тирозинкінази ABL іматиніб у дозі 400 мг на добу був рекомендований як стандарт терапії хронічної фази ХМЛ. Результати цього дослідження через 5 років спостереження підтвердили високі рівні досягнутої гематологічної ремісії (98%), великої цитогенетичної відповіді (92%), повної цитогенетичної відповіді (87%) та виживання без прогресії (84%). Рівень прогресії захворювання протягом року становив 4% (включаючи втрату гематологічної ремісії та великої цитогенетичної відповіді), рівень розвитку фаз акселерації та бластного кризу становив 2%. Два ретроспективні дослідження іматинібу та інтерферону також представили дані щодо пріоритету виживання хворих, які отримують іматиніб [I,A]. Базуючись на останніх дослідженнях з іматинібу, група міжнародних експертів запропонувала алгоритм визначення резистентності до іматинібу або його непереносимості (таблиця 1).
3 Альтернативні підходи при резистентності до іматинібу такі: Алогенна ТГСК ІФН-α у поєднанні з гідроксимочевиною або малими дозами цитозару. У випадках резистентності або непереносимості іматинібу повинна бути перевірена адекватність прийому препарату, та зроблено аналіз для виявлення мутацій, що зумовлюють високу резистентність. При мутаціях, що викликають середній ступінь резистентності (IC 50 не більше ніж у 5 разів перевищує рівень, характерний для BCR-ABL, що не мутував), доза іматинібу збільшується до мг на добу. При виявленні мутацій з високим ступенем резистентності (IC 50 більш ніж у 10 разів перевищує рівень, характерний для BCR-ABL, що не мутував) вибором є: включення в дослідження з дазатинібу, нілотинібу або іншогоінгібітору тирозинкіназ широкого спектра дії; алогенна ТГСК, гідроксимочевина. У разі субоптимальної відповіді доза іматинібу збільшується до мг на добу. У випадках високого ризику прогресії та при передбачуваному низькому ризику посттрансплантаційних ускладнень, хворому може бути запропонована алогенна ТГСК (колегіальне рішення). У разі появи «тривожних» ознак (Таблиця 1), іматиніб приймається в колишній дозі, проте за хворим здійснюється ретельніше спостереження та перевіряється адекватність прийому препарату. Пацієнт повинен бути залучений до прийняття всіх рішень, з метою прояснення співвідношення можливості лікування та ризику мережі після алогенної ТГСК з урахуванням шкали ризику EBMT (Європейської організації трансплантації кісткового мозку), що включає такі показники, як вік, тривалість захворювання, фазу хвороби, тип донора та несумісність за статтю донора та реципієнта. Пацієнти з рецидивом після алогенної ТГСК можуть, проте, бути вилікувані переливаннями донорських лімфоцитів, бажано після попередньої терапії інгібіторами тирозинкіназ. Під час лікування іматинібом пацієнт повинен спостерігатися щотижня протягом першого періоду лікування (з контролем загального аналізу крові), далі один раз на 1-2 місяці. Цитогенетичне дослідження кісткового мозку повинно проводитися кожні 3 місяці, доки не досягнуто ПЦО, далі один раз на рік. Пацієнтам із ПЦО має проводитися дослідження клітин периферичної крові за допомогою кількісної ПЛР на транскрипт BCR-ABL раз на три місяці. Метою лікування має бути досягнення повної молекулярної відповіді (ПМВ), що відповідає визначенню відносного рівня BCR-ABL менше 0,1% за міжнародною шкалою. Пацієнти, які досягли ПМО,
4 рецидивують рідко. Мутаційний аналіз BCR-ABL повиненвиконуватися у разі розвитку резистентності, субоптимальної відповіді чи зростання рівня транскрипта. Зауваження Рівень достовірності [I-V] та ступінь рекомендації [A-D] дано у квадратних дужках, як прийнято Американським Товариством Клінічної Онкології. Положення без відповідних позначок вважаються доведеними та затвердженими стандартами клінічної практики на думку експертів ESMO. Таблиця 1. Визначення відсутності відповіді або субоптимальної відповіді (рання хронічна фаза ХМЛ, прийом іматинібу в дозі 400 мг/добу) Час від встановлення діагнозу Відсутність відповіді Субоптимальна відповідь Тривожні симптоми (високий ризик: del9+, ДХА у Ph+ клітинах) agree.