Імуносупресія
Імуносупресія - розділ Електроніка, Предмет та завдання токсикології Імуносупресія - Це Пригнічення Імунної Відповіді Організму На Антизі.
Імуносупресія - це придушення імунної відповіді організму на антигени. Властивості імуносупресорів мають численні ксенобіотики, що порушують процеси клітинного поділу, клітинної диференціювання, гальмують синтез білка. До них, зокрема, відносяться: алкілуючі агенти, аналоги пуринових та піримідинових основ, антагоністи фолієвої кислоти (антибіотики), кортикостероїди та ін.
До алкілуючих агентів відносяться, крім отруйних речовин (сірчистий, азотистий, кисневий іприти), професійних шкідливостей (етиленоксид, етиленімін та ін) і деякі лікарські засоби, наприклад, циклофосфамід, хлорамбуцил, алкеран, бусульфан і т.д. Речовини цієї групи пригнічують як клітинний, і гуморальний імунітет. Алкілуючі агенти атакують протеїни та нуклеїнові кислоти клітин (див. розділ "Механізм дії"), що знаходяться в будь-якій фазі клітинного циклу (цикло-неспецифічні агенти). Результатом пошкодження макромолекул (залежно від тяжкості ураження та клітинної активності) є: загибель, порушення розподілу та дозрівання імунокомпетентних клітин та їх попередників, пригнічення синтезу антитіл та медіаторів імунного процесу. У зв'язку з цим імунотоксична дія алкілуючих агентів щодо специфічного антигену відзначається при їх одноразовому надходженні в організм у період від першої, до 15 діб після дії.
Найбільш відомі імуносупресори - аналоги пуринових основ, це 5-фторурацил, 6-меркаптопурин та азатіоприн (1-метил,4-нітро,5-імідазол)тіопурин (рисунок 2).
Малюнок 2. Структура імуносупресорів - аналогів пурину
Механізм діїречовин цієї групи практично однаковий. Будучи структурними аналогами природних метаболітів, позбавленими водночас необхідних властивостей останніх, вони блокують метаболізм біологічно активних речовин, заміщають в макромолекулярних комплексах, порушуючи функції, виконувані цими комплексами. Зокрема в організмі порушується біосинтез аденілової та гуанілової кислот, ДНК та РНК, а також процеси, що протікають за участю ферментів, коензимами яких є пуринові основи. Чутливими до дії токсикантів є, насамперед, клітини, у яких активізовано процеси синтезу ДНК (реплікація) і РНК (транскрипція), тобто. що знаходяться у фазі поділу та активно синтезують білок. У зв'язку з цим при інтоксикаціях речовинами цієї групи більшою мірою страждає клітинний імунітет. Токсиканти ушкоджують лімфоцити, що проліферують. Порушується також синтез антитіл, насамперед IgG. Максимальний імуносупресивний ефект відзначається при введенні через 1 - 2 дні після дії антигену.
Антагоністи фолієвої кислоти (наприклад, метотрексат, див. малюнок 3) пригнічують утворення тетрагідрофолієвої кислоти в організмі, яка необхідна для синтезу пурину, тимідилової кислоти, деяких амінокислот. Блок утворення тимідилової кислоти призводить до порушення біосинтезу ДНК. У зв'язку з цим антагоністи фолієвої кислоти діють на клітини, що знаходяться в стадії інтенсивної проліферації, блокуючи їх розмноження.
Малюнок 3. Антагоніст фолієвої кислоти метотрексат (аметоптерин)
Механізм дії глюкокортикоїдів та близьких за будовою речовин на імунну систему до кінця не з'ясований. Ці речовини пригнічують фагоцитоз, цитолізуючу активність лімфоцитів, синтез антитіл (неспецифічне пригнічення синтезу протеїнів на рибосомах) тощо.
Імуносупресивна дія більшості токсикантів, виявлена в експерименті або в умовах клініки, досі не пояснена.
Як механізми вродженої резистентності, так і імунітет можуть бути суттєво пригнічені і навіть повністю знищені дією деяких отруйних речовин, промислових та екотоксикантів, лікарських засобів. Крім структурних ушкоджень, ксенобіотики можуть викликати функціональні зрушення з боку імунокомпетентних клітин, наприклад, змінювати їх здатність до диференціювання, порушувати експресію або рестрикцію основного антигенного комплексу тканинної сумісності, послаблювати здатність плазматичних клітин виробляти антитіла (M). Виявити ці зміни у людей часом буває дуже складно, а їх наслідки можуть мати велике значення для здоров'я.
Наслідки імуносупресії для організму варіюють у широких межах, від загрозливих для життя станів, до тих, що ледь виявляються за допомогою спеціальних методів ефектів.
Так, при обстеженні осіб, які зазнали впливу полігалогенованих біфенілів, виявляються ознаки стійкої, вираженої імуносупресії. У групі зі зниженим імунітетом частіше зустрічалися новоутворення (10,7%, проти 0,5% в осіб із нормальним імунним статусом). Подальше спостереження за цими людьми дозволило виявити й інші наслідки імуносупресії, зокрема схильність до інфекційних захворювань.