Як іприт почав лікувати рак (менш-менш), Нанотехнології Nanonewsnet
Нещодавно випадково розмовляв у поліклініці з людиною, хворою на лейкоз, і мене це підштовхнуло до думки написати трохи про одних з перших, і досі головних, хіміотерапевтичних препаратів лікування раку. А найголовніше – як їх було створено.
Але спочатку трохи про іприти. Іприт далеко не один, їх кілька і про них я розповім.
Перший іприт, застосований спочатку німцями, а потім Союзниками у Першу світову - 2,2'-дихлордіетилсульфід - мав формулу - S(C2H4Cl)2 або
Саме застосування ОВ не означає, що їм просто «заливають» противника за допомогою артобстрілу, насправді кожне ОВ має свою тактичну нішу, часто дуже вузьку. Тактична ніша іприту – робити якусь місцевість недоступною чи хоча б малодоступною щодо тривалий період. Іприт вкрай отруйний, навіть невелика його крапля, що залишилася на одязі, виведе з ладу не тільки власника одягу, а й будь-кого, хто перебуватиме з ним в одному приміщенні. При цьому його дегазація дуже трудомістка - іприт розчиняється і всмоктується майже всі матеріали - від цегли до гуми. Зокрема, цим обумовлена двогодинна норма перебування у одному протигазі біля, зараженої іпритом. Однак, навіть у ідеальних умовах продегазувати іприт не так вже й просто – він досить повільно взаємодіє з розчинами хлорного вапна, його дегазація потребує перемішування. він є маслоподібною речовиною. Як приклад, наводжу спогади такої собі Н.М.Годжелло з книги Л. Федорова (головна людина в Україні з проблем хімічної зброї):
«Мій тато, артилерист за освітою, служив після революції начальником артскладу в Одесі, а у 1923 році був відряджений до Москви, де отримав призначення наслужбу на хімічний полігон у Кузьминках. Незабаром тато отримав іпритну поразку: при розтині снаряда
потрапила на чобіт, він не помітив, та й не знав, мабуть, що це таке. Три місяці він просидів на веранді (було літо) з витягнутою ногою, підйомом якої була страшна виразка. Я чула уривки розмов з товаришами по службі, які відвідували його і обговорювали підступні властивості іприту. Пізніше тато розповів мені, що завдання його та його колег входило розібратися з трофейними снарядами — їхньою конструкцією і чим вони начинені. Паралельно зі службою на хімполігоні тато навчався на хімічному факультеті МВТУ (у ті роки там був хімфак).
Звичайно, іприт застосовувався не в чистому вигляді, та й дивно було б очікувати написи на снаряді «Іприт». За німецькою номенклатурою часів 1-й світовий іприт був головною складовою хімічних снарядів «жовтий хрест», заправлених сумішшю з
При цьому до сумішей додавалися якісь різко пахнуть відходи підприємств органічного синтезу – з одного боку, «незнайоме» ОВ істотно знижувало бойовий дух солдатів противника, з іншого – ускладнювало аналіз суміші.
Через властивості іприту ефективність його застосування була дуже висока - снарядами з ним обстрілювали звичайно ті позиції противника, які потрібно було зайняти своїм військам, а ті, з яких противника потрібно було прогнати. Або заразити іпритом ділянку місцевості, щоб противник було його перетнути. У тактичному значенні це виняткова можливість. Згадаймо радянські поливальні машини міжвоєнної доби, які конструювалися на основі німецького обладнання для зараження місцевості ВВ. Обладнання, як і певна частина технологій виробництва ВВ, було передано СРСР Веймарської республікою наприкінці 1920-х.
Іприт дуже, дуже отруйний.Хоча дані щодо його ЛД відрізняються і можуть здатися відносно невисокими, для ВВ головним є практичний результат застосування, який часто кардинально розходиться з показником ЛД. Наприклад, найсильнішим отрутою вважається токсин ботулізму з ЛД50 за сучасними даними 1.3–2.1*10–9 г/кг. У VX ЛД50 лише 70*10-6 г/кг тобто. різниця, здавалося б, більша за чотири порядки. На експериментах-же, виявилося, що з зараженні території токсин ботулізму ефективності поступається VX. Тому можна зробити висновки, що іприт користувався званням «короля отрут» у 1920-х небезпідставно. Для іприту головною властивістю є яскрава цитотоксична дія – здатність викликати загибель клітин організму, з якими він стикається. Попадання іприту на шкіру викликає важкий некроз, у районі суглобів – поразки, які закінчуються втратою суглобом рухливості, у вічі – сліпоту, прийом іприту перорально – взагалі, смерть тощо. Сучасний погляд на механізм дії іприту зводиться до того, що він алкілює ДНК, пошкоджуючи її, у результаті в клітині включається механізм самознищення. Дуже схематично реакція виглядає приблизно так:
Як видно, молекула іприту ізомеризується в катіон, який є кислотою Льюїса, отже, нічого незвичайного в її реакції з основою Льюїса — аміногрупою в ДНК — немає.
У Вікіпедії сказано, що іприт алкілуючі агент, що з хімічної точки зору не цілком правильно. Справа в тому, що при звичайних хімічних реакціях своєї алкілуючої дії він майже не виявляє - з аміаком реагує тільки при нагріванні в запаяній ампулі, з амінами - у присутності слабкої основи, з амінокислотами (що є основою білків) взаємодіє дуже погано. Більш-менш активно йдуть реакції лише з вторинними амінами. Так що можна сказати, щоТут з іпритом «пощастило» - він досить активний для пошкодження ДНК, але не дуже активний, щоб втратити можливість потрапити в саму клітину, піддавшись гідролізу, плюс його зручні фізичні властивості (висококипляча рідина). Через це зусилля хіміків у багатьох країнах у міжвоєнний період були присвячені питанням синтезу іприту, пошуків його більш отруйних аналогів та покращення експлуатаційних властивостей. Саме в сенсі отруйності вчених чекав неприємний сюрприз – було знайдено багато речовин із схожими з іпритом цитотоксичними властивостями, але сам іприт виявився майже винятковим отрутою. Реально прийнятими на озброєння виявилися лише т.зв. кисневий іприт та азотистий іприт.
Кисневий іприт із формулою
отримували відразу в суміші зі звичайним іпритом дією концентрованої соляної кислоти на тіодігліколь при підвищеній температурі (Великобританія). Нема чим помітним в історії він не відзначився.
Чого не можна сказати про азотистий іприт, розробки якого найактивніше велися в США (хоча і в Німеччині під кінець війни було виявлено близько 2 тис. тонн азотистого іприту, що за мірками ОВ – не дуже багато). Згадаймо формулу іприту на початку. І ось зовсім схожий на нього трис(2-хлоретил)амін хоч і докладно досліджений лише в середині 1930-х
Дія цієї речовини виявилася дуже схожою на дію іприту, більше того, вона мала навіть певні переваги перед нею. Зокрема, було набагато стійкішим до окислення, отже, дегазувати його було важче за іприт. Промисловий синтез здійснювався шляхом хлорування триетаноламіну
N(C2H4OH)3 + 3SOCl2 = N(C2H4Cl)3 + 3SO2 + 3HCl
Якщо хтось помітив, то триетаноламін входить до складу багатьох флюсів для паяння, наприклад ЛТІ-120. Наскільки менівідомо, хоча триетаноламін і входить до списку прекурсорів для виробництва ОВ, купити його може кожен охочий. Як і тіодігліколь, до речі, головна сировина для отримання звичайного іприту. Говорячи про триетаноламін можна помітити, що за отруйністю він, звичайно, дуже далекий від азотистого іприту, однак, називати його абсолютно нешкідливим теж не можна і він вимагає обережності в користуванні.
Повертаючись до азотистого іприту – дослідження тоді показали, що найбільш істотною є наявність двох груп -CH2CH2Cl в одного атома азоту, третя група може бути і іншою. Тому були прийняті на озброєння ще два азотисті іприти біс(2-хлоретил)етиламін
Паралельно роботам з дослідження хлоретаноламінів як ВВ, в Єльському університеті (США) велися дослідження з їхнього медичного застосування. У ті часи радіотерапія теж тільки-но зароджувалася, відомо, що неважко провести паралель між дією іонізуючого випромінювання на організм і дією іприту т.к. в обох випадках симптоми чимось схожі. Це, мабуть, наштовхнуло А. Гілмана та Л. Гудмана на думку спробувати лікувати рак за допомогою іприту. Першими препаратами, які вони на початку 1940-х застосували були саме три азотисті іприти, ймовірно, першим препаратом був біс(2-хлоретил)метиламін під назвами хлорметин, мехлоретамін, пізніше в СРСР ембіхін. Хоча ця речовина досі знаходить застосування в медицині не варто очікувати що тоді сталося диво – спочатку пухлини йшли, але потім поверталися знову, причому з втратою чутливості до хлорметину. Втім, цей препарат все одно пізніше знайшов свою нішу в галузі лікування лейкозу. Навіть не цілком позитивний результат був проривом на той момент, дещо запізніла публікація викликала хвилю досліджень в областіхіміотерапевтичних протипухлинних препаратів, особливо похідних азотистого іприту. У результаті було синтезовано величезну кількість препаратів з тим самим угрупованням –N(C2H4Cl)2 або =N(C2H4Cl) які мали більш істотним впливом на пухлину і трохи менш руйнівним впливом на організм. Проте небезпечні властивості азотистого іприту препарати зберігали.
Ну і заради інтересу наводжу формули хіміотерапевтичних протипухлинних препаратів, у яких читач з легкістю знайде основу заотистого іприту:
Урамустин, хлоретиламіноурацил, урацил мустард, допан