Клоназепам
українська назва
Латинська назва
Хімічна назва
Брутто-формула
Фармакологічна група
Нозологічна класифікація (МКХ-10)
Характеристика
Похідне бензодіазепіну. Світло-жовтий кристалічний порошок. Практично нерозчинний у воді, погано розчинний у спирті та хлороформі, краще – в ацетоні.
Фармакологія
Взаємодіє зі специфічними бензодіазепіновими рецепторами, розташованими в постсинаптичному ГАМКА-рецепторному комплексі в лімбічній системі мозку, гіпоталамусі, висхідній активуючій ретикулярній формації стовбура мозку та вставних нейронах бічних рогів спинного мозку. Підвищує чутливість ГАМК-рецепторів до медіатора (ГАМК), що зумовлює підвищення частоти відкриття у цитоплазматичній мембрані нейронів каналів для вхідних струмів іонів хлору. В результаті відбувається посилення гальмівного впливу ГАМК та гальмування міжнейронної передачі у відповідних відділах ЦНС.
Клінічна дія проявляється сильним та тривалим протисудомним ефектом. Має також антифобічну, седативну (особливо виражену на початку лікування), міорелаксуючу та помірну снодійну дію.
Вважається, що протисудомна дія клоназепаму пов'язана, перш за все, з впливом на ГАМКА-рецепторний комплекс, а також зумовлена впливом на потенціалзалежні натрієві канали.
У гризунів усуває судоми, що індукуються пентетразолом, електричною стимуляцією (меншою мірою), а також світловою стимуляцією (у сприйнятливих мавп). У агресивних приматів спостерігалися ефект приручення, м'язова слабкість, сон. У людини може знижувати частоту комплексів пік-хвиля, що виявляються на ЕЕГ при абсансах (petit mal), і знижувати частоту, амплітуду тапоширення імпульсів при малих рухових нападах
Клоназепам пригнічує епілептиформну активність, у зв'язку з чим застосовується при лікуванні епілепсії та епілептичних синдромів. Його використовують як самостійний або як допоміжний засіб при лікуванні синдрому Леннокса-Гасто (варіант petit mal), акінетичних та міоклонічних нападів. Застосовується при абсансах (petit mal) у разі неефективності протисудомних засобів групи сукцинімідів або вальпроєвої кислоти для лікування фокальних епілептичних нападів, в т.ч. рефрактерних (складний фокальний - психомоторний, скроневої частки і елементарний) і тоніко-клонічних (grand mal) нападів. Однак при призначенні клоназепаму хворим, у яких спостерігаються напади різних типів, слід мати на увазі, що можливе збільшення частоти або (рідко) прискорення розвитку генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, у зв'язку з чим може знадобитися додаткове призначення іншого протисудомного засобу та/або підвищення дози клоназепаму.
Клоназепам використовують (самостійно або як допоміжний засіб) для лікування індукованої нейролептиками акатизії, полегшення симптомів каталепсії та дискінезії, зумовленої прийомом ліків. Ефективний при головному болю при мігрені, органічному мозковому синдромі, гострій манії, синдромі неспокійних ніг, невралгії трійчастого нерва, спазмах у дітей першого року життя, судомах при еклампсії, епілептичних нападах, спричинених переляком, та ряді резистентних судомних станів.
Дослідження потенційної канцерогенності клоназепаму не проведено.
Дані, накопичені на цей час, не дозволяють визначити потенційну генотоксичність клоназепаму.
Дослідження фертильності у двох поколіннях щурів, які отримуваликлоназепам внутрішньо в дозах 10 і 100 мг/кг/добу (у 5 і 50 разів перевищують максимальну терапевтичну дозу 20 мг/добу, розраховану в мг/м 2 поверхні тіла), було виявлено зниження числа вагітностей та числа нащадків, які вижили до закінчення грудного вигодовування.
В експериментальних дослідженнях на кролях було показано, що введення клоназепаму в дозах 0,2; 1,0; 5,0 або 10 мг/кг/добу всередину вагітним кролицям у період органогенезу викликає незалежне від дози збільшення частоти виникнення вад розвитку (ущелина піднебіння, незакриті повіки, зрослі сегменти грудини та дефекти кінцівок). Зниження збільшення у вазі у кролиць спостерігалося при дозах клоназепаму 5 мг/кг/добу і вище, зниження ембріофетального зростання - при дозах 10 мг/кг/добу. В аналогічних дослідженнях у мишей та щурів при введенні клоназепаму всередину (у дозах 15 або 40 мг/кг/добу відповідно, що у 4 та 20 разів перевищує МРДЧ 20 мг/добу, розраховану в мг/м 2 поверхні тіла), не було зазначено несприятливого впливу на організм матері чи плода.
Є методологічні проблеми, які дозволяють отримати адекватні дані про тератогенність клоназепаму в людини, т.к. ряд факторів (наприклад, генетичні дефекти або самий епілептичний стан) можуть бути більш суттєвими, ніж лікарська терапія, при розвитку вроджених вад.
Після прийому внутрішньо швидко і повністю всмоктується із ШКТ. Абсолютна біодоступність – близько 90%. Cmax після одноразового прийому внутрішньо зазвичай досягається протягом 1-2 годин, але у деяких хворих може бути досягнута протягом 4-8 годин. Зв'язування з білками плазми – близько 85%. Терапевтична концентрація у плазмі становить 0,02–0,08 мкг/мл. Проходить через гематоенцефалічний бар'єр, плаценту, проникає в грудне молоко. Метаболізується в печінці (можливо, зучастю цитохрому Р450, зокрема. CYP3A) з утворенням кількох фармакологічно неактивних похідних. T1/2 - 18-50 год. Виводиться переважно нирками (менше 2% у незміненому вигляді), а також з фекаліями.
Застосування
Абсанси (як правило, не є препаратом вибору внаслідок побічних явищ та можливості звикання); атипові абсанси, атонічні та міоклонічні напади (початкова або додаткова терапія); підвищений м'язовий тонус, порушення сну, панічні розлади; Епілептичний статус (парентеральне введення).
Протипоказання
Гіперчутливість, зокрема. до інших бензодіазепінів, закритокутова глаукома, міастенія, пригнічення дихального центру, виражена дихальна недостатність, виражена печінкова та/або ниркова недостатність, годування груддю, вік до 18 років (при панічних розладах).
Обмеження до застосування
Відкритокутова глаукома (на тлі адекватної терапії), хронічна дихальна недостатність, хронічний алкоголізм, лікарська залежність, у т.ч. в анамнезі, порушення функції печінки та/або нирок, вагітність.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Застосування при вагітності та під час пологів допускається лише за суворими показаннями, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плода.
У жінок, які приймають клоназепам, його скасування до або під час вагітності можливе лише у випадках, коли за відсутності лікування епілептичні напади є слабкими та рідкісними і якщо ймовірність епілептичного статусу та симптомів відміни оцінюється як невисока. Є повідомлення про те, що прийом протисудомних засобів під час вагітності жінками, хворими на епілепсію, підвищує частоту виникнення вроджених вад у них.дітей.
Категорія дії на плід за FDA - D.
На час лікування слід припинити грудне вигодовування.
Побічна дія
З боку нервової системи та органів чуття: пригнічення ЦНС — сонливість (близько 50%) та атаксія (близько 30%), що в деяких випадках зменшуються з часом; порушення поведінки (25%), найбільш ймовірні у пацієнтів із психічними порушеннями в анамнезі; порушення зору (в т.ч. нечіткість зору, ністагм, диплопія), патологічні рухи очних яблук, афонія, хореєформні посмикування, дизартрія, дисдіадохокінез, головний біль, геміпарез, м'язова слабкість, тремор, запаморочення, млявість, підвищена стомлюваність, дезоріє швидкості реакцій та концентрації уваги; сплутаність свідомості, депресія, амнезія, галюцинації, істерія, інсомнія, психоз, суїцидальні спроби, парадоксальні реакції (гостре збудження, дратівливість, нервозність, агресивна поведінка, тривога, порушення сну, нічні кошмари та ін.).
З боку серцево-судинної системи та крові (кровотворення, гемостаз): серцебиття, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, еозинофілія.
Респіраторна система: ринорея, бронхорея, пригнічення дихання (особливо при внутрішньовенному введенні, у пацієнтів з супутньою патологією органів дихання або одночасному прийомі інших ЛЗ, що пригнічують дихання).
З боку органів шлунково-кишкового тракту: порушення слиновиділення (гіперсалівація або сухість у роті), болючість ясен, анорексія/підвищення апетиту, нудота, діарея/запор, енкопрез, гастрит, гепатомегалія.
З боку шкірних покривів: минуще випадання волосся, гірсутизм.
Алергічні реакції: висипання на шкірі, набряк кісточок і обличчя.
Інші: лихоманка, біль у м'язах, підвищення або зниження маси тіла, минуще підвищеннярівня АЛТ та АСТ у крові, зневоднення, лімфаденопатія, дизурія, енурез, ніктурія, затримка сечовипускання, зміна лібідо.
Можливі звикання, лікарська залежність, синдроми відміни та післядії (див. «Запобіжні заходи»).
Взаємодія
Пригнічуючий вплив на ЦНС посилюють алкоголь, наркотичні анальгетики, снодійні засоби (в т.ч. барбітурати), ін. анксіолітики та протисудомні засоби, нейролептики (в т.ч. фенотіазини, тіоксантени та бутирофенони), інгібітори МАО, трициклічні антидепресанти. Фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал прискорюють метаболізм клоназепаму, знижують його рівень у крові на 30% та послаблюють дію.
Передозування
Симптоми: пригнічення ЦНС різного ступеня вираженості (від сонливості до коми): сонливість, тривала сплутаність свідомості, пригнічення рефлексів, кома; можливе пригнічення дихання.
Лікування: індукція блювоти та призначення активованого вугілля (якщо пацієнт у свідомості), промивання шлунка через зонд (якщо пацієнт непритомний), симптоматична терапія, моніторинг життєво важливих функцій (дихання, пульс, АТ), внутрішньовенне введення рідин (для посилення діурезу) ), при необхідності - ШВЛ. Як специфічний антидот можливе використання антагоніста бензодіазепінових рецепторів флумазенілу (в умовах стаціонару), проте флумазеніл не показаний для застосування у пацієнтів з епілепсією (велика ймовірність провокації епілептичних нападів).
Спосіб застосування та дози
Всередину, внутрішньовенно. Режим дозування встановлюють індивідуально залежно від показань, перебігу захворювання, переносимості та ін. Лікування необхідно розпочинати з найменшої ефективної дози. При епілепсії внутрішньо, початкова доза для дорослих – 1 мг на добу (у літніх пацієнтів – 0,5 мг на добу), зазвичайна ніч протягом 4 днів, потім поступово збільшують дозу протягом 2-4 тижнів до підтримуючої - строго індивідуальної (в діапазоні 2-6 мг на добу), частота прийому - 3 рази на добу, максимальна доза - 20 мг на добу.
Пацієнтам похилого та старечого віку, а також пацієнтам з порушенням функції печінки та нирок лікування необхідно починати з менших доз.
Для дітей дозу та тривалість курсу лікування підбирають індивідуально, залежно від віку та маси тіла дитини.
Панічні розлади (тільки дорослим після 18 років): 1 мг на добу (максимально до 4 мг на добу).
Для усунення епілептичного статусу: внутрішньовенно повільно, у дітей по 0,5 мг, у дорослих - 1 мг; за необхідності – повторно; максимальна добова доза для внутрішньовенного введення становить 13 мг.
Запобіжні заходи
Початок застосування або різке скасування клоназепаму у хворих на епілепсію або з епілептичними нападами в анамнезі можуть прискорювати розвиток нападів або епілептичного стану.
У ряді досліджень показано, що приблизно у 30% пацієнтів, які отримували протисудомну терапію протягом трьох місяців, спостерігалося зниження протисудомної активності ЛЗ, у деяких випадках коригування дози дозволяло цю активність відновити.
Ризик виникнення лікарської залежності зростає при використанні великих доз та зі збільшенням тривалості прийому, а також у пацієнтів з лікарською та алкогольною залежністю в анамнезі. При необхідності припинення лікування клоназепамом скасування слід проводити поступово шляхом зниження дози, щоб зменшити ризик синдрому відміни. При цьому необхідне одночасне призначення іншого протиепілептичного засобу.
При різкій відміні після тривалого прийому або прийому високих доз виникає синдромскасування, що характеризується психомоторним збудженням, страхом, вегетативними порушеннями, безсонням, у важких випадках - психічними порушеннями.
При лікуванні та консультуванні жінок з епілепсією, які бажають народити дитину, має бути враховано таке: не слід припиняти терапію антиконвульсантами, якщо ЛЗ застосовується для запобігання судомам, т.к. є висока ймовірність розвитку епілептичного статусу із супутньою гіпоксією та ризиком для життя. В окремих випадках, коли тяжкість та частота епілептичних нападів така, що дозволяє припустити, що скасування терапії не призведе до серйозної загрози життю, можна скасувати лікування до та під час вагітності. Слід враховувати, що навіть середньовиражені судоми можуть завдавати шкоди ембріону/плоду.
При тривалому застосуванні клоназепаму у педіатричній практиці слід оцінювати ризик та користь через можливість побічної несприятливої дії на фізичний та психічний розвиток дитини, у т.ч. відстроченого (може не виявлятися протягом кількох років).
З обережністю застосовувати у хірургічних та стаціонарних хворих, т.к. клоназепам може пригнічувати кашльовий рефлекс
У період лікування клоназепамом неприпустимим є вживання алкогольних напоїв. З обережністю застосовувати одночасно з ЛЗ, що викликають пригнічення ЦНС. При одночасному прийомі засобів, що пригнічують ЦНС, або алкоголю, ймовірність тяжких побічних реакцій зростає.
У разі парадоксальних реакцій клоназепам слід скасувати.
При тривалому застосуванні необхідно періодично контролювати картину периферичної крові та функцію печінки.
Під час лікування клоназепамом та протягом 3 днів після його закінчення не слід керувати транспортними засобами, а також виконуватироботу, яка потребує швидкості психомоторних реакцій.