ЛЕКЦІЯ Шляхи регуляції ендокринних залоз - Лекція механізму дії ферментів
Шляхи регулювання ендокринних залоз.
- Нервова, ендокринна, гуморальна регуляція.
- Транспорт гормонів.
- Периферичний метаболізм гормонів.
- Механізм дії гормонів.
Нині відомо кілька фізіологічних механізмів спеціального контролю ендокринних залоз. До них відносяться: нервові, нейроендокринні, ендокринні, неендокринні гуморальні.
Нервова регуляція.Іннервація ендокринних органів головним чином судинної (вазаматорна тобто іннервуються кровоносні судини, а не секреторні клітини), а не функціональна (крім мозкові шар надниркових залоз, нейроендокринні зони гіпоталамуса).
Гіпоталамус - гіпофіз периферична залоза, саморегуляція рівня глюкози та жирних кислот - інсулін - глюкогон.
Саморегуляція ендокринних процесів є найважливішим засобом підтримки метаболічного гомеостазу.
Нейрогормональні чинники у саморегуляції – Са, простогландини.
Транспорт гормонів, їх периферичний метаболізм та екскреція.
Регуляторний ефект на клітини і катаболізм гормонів протікають паралельно один одному в тих самих периферичних органах і тканинах. Провідну роль катаболічних процесах грають печінка, кишечник і нирки. Ці органи, особливо печінка, захоплюють гормони з крові, зумовлюють їхній відтік і тим самим врівноважують секреторні процеси. Концентрація гормонів у крові залежить також від факторів депонування, що обмежують їх надходження з крові до тканин. Такими факторами є комплексоутворюючі білки плазми крові, та її формені елементи, що утворюють легкомобілізується резерв гормонів, тобто. швидкість продукції залізою, швидкість захоплення периферичними тканинами, рівень резервування в організмі взаємопов'язані та збалансовані. Важливу роль грають процеси їхньої інактивації (катаболізм і комплексоутворення), ферментативні хімічні перетворення структури молекули гормонів з виключенням гормональної активності.
Комплексоутворення гормонів із компонентами крові – оборотний процес, що виконує резервуючу роль.
Циркуляторний транспорт гормонів.
Гормони циркулюють у крові у кількох фізико-хімічних формах: 1) У формі комплектів зі специфічними білками плазми (концентрація цієї форми в умовах фізіологічної такої становить 80%). 2). У формі неспецифічних комплектів із плазмовими білками.(10%) 3). У формі неспецифічних комплектів із форменими елементами (е-10-20%; П-3-5%). Комплексування гормонів з білками є неферментативним, оборотним процесом, у якому зв'язування гормону носить нековалентний, слабкий зв'язок. Зв'язування залежить від концентрації зв'язувальних місць у молекулі білка. Специфічні білки характеризуються високою вибірковістю спорідненості до певних, біологічно активних лігандів. Найбільш повно вивчені плазмові транспортні білки, що зв'язують стероїдні та тиреоїдні гормони. 1) Транспортин – або кортикостероїдзв'язуючий глобулін (КСГ), що взаємодіє з глюкокортикоїдами. 2) стероїдзв'язуючий або тестостерон-естрон зв'язуючий глобулін (ССГ), що взаємодіє з андрогенами та естрадіолом людини та ін тварин. 3) тироксинзв'язуючий глобулін (ТСГ) особливо з Т4. 4) тироксинзв'язуючий преальбуміни. Всі ці білки - глікопротеїди, (інсулінзв'язуючий білок, СТГ-зв'язуючий білок та ін) специфічні гормонзв'язуючі білки утворюють комплекси, як правило,тільки з природними, біологічно активними гормонами, але не з їх метаболітами чи синтетичними аналогами. Цим вони відрізняються від неспецифічних білків крові та від клітинних рецепторних білків, що пов'язують не тільки природні, а й синтетичні гормони. Гормонзв'язуючі білки синтезуються, як правило, в печінці і є довгоживучими сполуками.
Неспецефічно зв'язувати гормони здатні різні білки (g-глобуліни, трансферин, сироватковий альбумін). Сироватковий альбумін характеризується широким діапазоном спорідненості до сполук різноманітної хімічної природи (катіонами, аніонами, амінокислотами, жирними кислотами, нуклеотидами, антибіотиками, вітамінами та ін, гормони). У зв'язуванні гормонів беруть участь і форми крові. Еритроцити можуть пов'язати до 70-80% гормонів та обумовлено адсорбцією речовин мембранами клітин. Встановлено, що лімфоцити та моноцити можуть інтенсивно пов'язувати глюкокортикоїди, інсулін, СТГ, кальцитонін та ін., але у невеликому розмірі.
Гормони, пов'язані з комплексообразующими білками, зазвичай, фізіологічно неактивні і здатні піддаватися метаболічним перетворенням, тобто. біологічну активність має тільки вільна форма гормону.
Значно більша активність і менший латентний період Т3 порівняно з Т4 обумовлені також тим, що Т3 дуже слабко зв'язується ТСГ і майже не зв'язується ТСПА (ЯКТ). Інсулінзв'язуючий протеїн, взаємодіючи з гормоном, вимикає не всі, а лише частина його біологічних ефектів так, специфічний зв'язаний інсулін втрачає виявляти свою дію на скелетні м'язи, але зберігає активність щодо жирової тканини (при вагітності зв'язування збільшується).
Передбачається, що деякі форми патології ендокринних функцій можуть бутипервинно обумовлені порушеннями у зв'язуванні гормонів специфічними транспортними білками. Такі, наприклад, деякі форми гіперкартицизму (надлишок вільних глюкокортикоїдів внаслідок зниженої концентрації транспортину). Діабет (підвищене зв'язування інсуліну специфічними білками).
Периферичний метаболізм гормонів.
Хімічна деградація гормонів, що здійснюється за допомогою спеціальних ферментів, протікає в різних тканинах, але насамперед у печінці, нирках, кишечнику, селезінці.
У катаболізуючих органах, особливо, в реагуючих органах протікають обмінні процеси, що призводять до активації, реактивації, взаємоперетворень та виникнення нової гормональної активності. До активації відносяться перетворення секретованого андростендіону – на 5a-дигідротестостерон (або андростандіоли), ангеотензину I – на ангеотензини II та III.
Андрогени можуть перетворюватися на естрогени в гіпоталамусі, печінці та статевому апараті, а 17-оксикортикостероїди – на андрогени.
Як інтегральні показники інтенсивності метаболічних процесів in vivo часто використовуються величина періоду напіврозпаду гормонів (Т1/2) та швидкість метаболічного кліренсу (СМЯ).
Період напіврозпаду гормонів - це час, за який концентрація введеної в кров порції радіоактивного гормону незворотно зменшиться вдвічі.
Швидкість метаболічного кліренсу гормонів характеризує об'єм крові, що повністю і незворотно очищається від гормону за певний проміжок часу. (Наприклад: Т1/2 – Т4 – 5760 хв, АКТГ – 15-20 хв, інсулін – 8-10 хв, катехоламіни – 0,5-2,5 хв.).
Метаболізм стероїдних гормонівпротікає головним чином без розщеплення стероїдного скелета і зводиться в основному до реакцій відновлення подвійного зв'язку в кільці А(крім естрогенів), гідроксилювання вуглецевих атомів. Перший етап зводиться до відновлення D 4 - подвійного зв'язку з утворенням дигідропохідних стероїдів і здійснюється під дією НАДФ-Н2-залежних ферментів 5a і 5b редуктазами. Другий етап – це гідрування 3-кетогрупи з утворенням 3a- і 3b- оксипохідних стероїдних гормонів за участю ферментів 3a- і 3b- оксистероїддегідрогеназ (оксидоредуктаз), які в присутності НАДФ·Н2 або НАД·Н2 відновлюють групу 3- тетрагідроформи стероїдних гормонів
Тетрагідрометаболіти стероїдів у більшості випадків вже не мають прямої біологічної активності і можуть бути кінцевими продуктами катаболізму відповідних гормонів. Вони погано розчиняються у воді і перетворюються в печінці перед екскрецією на парні сполуки (кон'югати) – ефіри з сірчаною, глюкуроновою та деякими іншими кислотами.
Синтез простих ефірів з глюкуроновою кислотою (глюкуроніди) та складних ефірів із сірчаною кислотою (сульфати) – це загальний кінцевий етап катаболізму більшості стероїдних гормонів перед екскрецією. Естерефікація стероїдів збільшує їх розчинність у воді та підвищує поріг реабсорції у звивистих канальцях нирок та слизової оболонки кишечника.
Метаболізм амінокислотних гормонів
АТ і NАД піддаються в тканинах інактивацію та виведення з організму шляхом 1) окисного дезамінування бічного ланцюга; 1) моноамінооксидазний шлях (МАО-шлях); 2) оксиметилювання гідроксилу С3 кільця - котехоламіно-окситрансфераний шлях (КОМТ-шлях).
Співвідношення цих шляхів обміну адреналіну та NАД може варіювати від органу до органу та від виду та виду.
Проте загалом процеси метелювання, як правила, передують процесом дезамінування та кількіснопереважають над останніми.
МАО-шлях забезпечується ферментом моноамінооксидазою, який локалізується на внутрішній мембрані мітохондрії клітин. Він має широку субстратну специфічність, піддаючи окислювальному дезамінуванню в присутності ФАД не тільки катехоламіни, а й серотанін, гістамін та інші моноаміни. МАО шлях перетворень катехоламінів призводить лише до часткової втрати їхньої біологічної активності. КОМТ-шлях здійснюється за участю ферменту катехолоксиметилтрансферазу (КОМТ), що переносить метильний радикал від S-аденозилметіоніну до однієї з фенольних груп катехоламіну в присутності іонів Мg+2. КОМТ-цитозольний фермент, знайдений у клітинах майже всіх тканин, виключаючи скелетні м'язи.
Продукти метилювання АТ та NАД становлять у сечі 25-45% від загальної кількості екскретованих катаболітів, а продукти метилювання та дезамінування – 30-75%.
Метаболізм тиреоїдних гормонів.
Важливе місце в периферичному метаболізмі тиреоїдних гормонів займає їхнє дейодування під впливом мікросомальних дейодиназ. Залежно від пункту дейодування в молекулі гормону може відбуватися їх активація, або інактивація. Так, відщеплення атома йоду в положенні 5 в молекулі Т4 призводить до утворення Т3, що володіє більшою біологічною активністю, ніж сам Т4. Перехід Т4-Т3 є необхідним етапом у реалізації біологічних ефектів Т4. Поряд з дейодуванням Т4 у положенні 5\ у різних тканинах організму, і насамперед у печінці, може відбуватися дейодування і Т4, так і Т3 у 5-му положенні з утворенням 3,3\,5\-Т3 і 3,3\- дійодтироніну, що призводить до повної втрати біологічної активності гормонів. Процес дейодування тиреоїдних гормонів у печінці та інших тканинах може поступово до повного видалення атомів.йоду. Атомарний йод, що звільнився, швидко відновлюється в йодид і екскретується з сечею. Шлях дейодування – основний шлях катаболізму тиреоїдних гормонів (інші шляхи – дезамінування, декарбоксилювання бічного ланцюга).
Метаболізм білково-пептидних гормонів.
Представники цього класу гормонів швидко зникають із крові. Величини їх Т1/2 зазвичай вбирається у 20 хв., а окремих пептидів – 1-3 хв. Вони швидко накопичуються в печінці, де відбувається їхня деградація та інактивація під дією специфічних пептидаз. Добре вивчений печінковий фермент, що розщеплює інсулін – інсуліназ (Левін, 1967). Інсуліназ є НАДФ · Н2 - залежною. Глутатіон – інсулін – трансгідрогеназою, що відновлює дисульфід-ні містки інсуліну та відщеплює цистенілові залишки глутатіону. Внаслідок цієї реакції інсулін розпадається на А- і В-ланцюзі, а глутатіон переходить в окислену, дисульфідну форму - S-S-глутатіон: