Летрозол (Balkan Pharmaceuticals)

balkan

Виробник: SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Балкан Фармасьютікалс) Республіка Молдова

Код АТС: L02BG06

Форма випуску: Тверді лікарські форми. Пігулки.

Загальні характеристики. Склад:

Діюча речовина: 2,5 мг летрозолу.

Допоміжні речовини: магнію стеарат, барвник FD&C Yellow № 6, лудіпресо (лактоза, повідон, кросповідон).

Фармакологічні властивості:

Фармакодинаміка. Летрозол є протипухлинним препаратом із групи нестероїдних інгібіторів ароматази (інгібітор синтезу естрогенів). Дисемінований рак молочних залоз у постменопаузному періоді може бути естрогензалежним. У цьому віці андрогени (насамперед андростендіон та тестостерон) є основним джерелом естрогенів. У випадках, коли зростання пухлинної тканини залежить від присутності естрогенів, усунення опосередкованих ними стимулюючих впливів є причиною придушення зростання пухлини.

У жінок в постменопаузі естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються в надниркових залозах, в естрон і естрадіол. Тому за допомогою специфічного інгібування ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах та пухлинної тканини. Летрозол є високоселективним (значно перевершує фадрозол, анастрозол та ін) нестероїдним інгібітором цього ферменту. Препарат інгібує ароматазу шляхом конкурентного зв'язування з простетичною субодиницею цього ферменту – залізом гема цитохрому P450, що знижує біосинтез естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, що становить 0.1, 0.5 та 2.5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу у сироватці.крові (порівняно з вихідним рівнем) на 75%, 78% та 78%, відповідно. Максимальне зниження досягається через 2-3 дні. У жінок із поширеною формою раку молочної залози в постменопаузі щоденне застосування летрозолу в дозі від 0.1 до 5 мг призводить до зниження рівнів естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного рівня. При використанні препарату в дозі 0.5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижчими за поріг чутливості використовуваного методу визначення гормонів, що вказує на більш виражене пригнічення синтезу естрогенів.

Супресія естрогенів підтримувалась протягом лікування у всіх пацієнток. Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У жінок у постменопаузі лікування летрозолом у добовій дозі 0.1-5 мг не виявило клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 та 12 тижнів лікування летрозолом у добовій дозі 0.1; 0.25; 0.5; 1; 2.5 та 5 мг не виявило скільки-небудь помітного зменшення синтезу альдостерону або кортизолу. Таким чином, немає необхідності в додаванні глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів.

Після одноразового застосування летрозолу в дозах 0.1, 0.5 та 2.5 мг у здорових жінок у постменопаузі не виявлено змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові. Також не відмічено змін рівня андростендіону у плазмі крові у пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0.1 до 5 мг. Усе це свідчить про те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У хворих,отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, а також змін функції щитовидної залози, яку оцінювали за рівнем тиреотропного гормону, T4 та T3.

Фармакокінетика. Всмоктування. Летрозол швидко та повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту, біодоступність становить 99,9%. Їжа трохи знижує швидкість абсорбції, проте ступінь всмоктування препарату не змінюється. Летрозол можна приймати незалежно від їди.

Розподіл. Летрозол приблизно 60% (переважно з альбуміном) зв'язується з білками плазми. Концентрація препарату в еритроцитах становить близько 80% його рівня в плазмі крові. Після щоденного застосування 2,5 мг рівноважна концентрація летрозолу досягається в межах від 2 до 6 тижнів, при цьому вона приблизно в 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Летрозол швидко та широко розподіляється у тканинах.

Метаболізм. Летрозол значною мірою піддається метаболізму з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Перетворення летрозолу на його метаболіт здійснюється під дією ізоферментів 3A4 і 2A6 цитохрому P450. У осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки середні величини площі під кривою "концентрація-час" (AUC) були на 37% вище, ніж у здорових осіб, але залишалися в межах діапазону значень, які спостерігалися у осіб без порушень функції печінки.

Виведення. Період напіввиведення з плазми становить близько 2 діб. Виводиться нирками та з калом.

Не було зазначено жодного впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну становили 20–50 мл/хв) або печінки на концентрації летрозолу у плазмі.

Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

Показання до застосування:

Як препарат першої лінії терапії раку молочної залози у жінок у постменопаузі.

Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природній або викликаній штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.

Спосіб застосування та дози:

У пацієнток похилого віку не потрібна корекція дози препарату.

У хворих із захворюваннями печінки або нирок (при кліренсі креатиніну більше або дорівнює 10 мл/хв) корекції дози препарату не потрібно.

Діти препарат не застосовують.

Особливості застосування:

Немає даних про застосування летрозолу у пацієнток з кліренсом креатиніну

У дітей препарат не застосовують.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами. Малоймовірно, що застосування летрозолу порушить здатність пацієнток керувати автомобілем або керувати механізмами. Однак, оскільки при лікуванні препаратом спостерігалися загальна слабкість та запаморочення, слід попереджати пацієнток про те, що їх фізичні та/або психічні здібності, потрібні для керування автомобілем або керування механізмами, можуть порушуватися.

Побічна дія:

Побічні ефекти летрозолу переважно слабко або помірно виражені. Небажані явища значного ступеня вираженості, що потребують припинення лікування, були зареєстровані лише в окремих випадках. Багато небажаних ефектів можуть бути обумовлені як основним захворюванням, так і природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад, припливи, стоншування волосся).

При застосуванні препарату можливі такі побічні ефекти:

Інфекції: інколи – інфекції сечових шляхів.

З боку пухлини: іноді – болючість у ділянці пухлини.

З боку крові: іноді – лейкопенія.

Метаболічні порушення: часто – анорексія, підвищення апетиту, іноді – гіперхолестеринемія, набряки.

З боку психіки: іноді депресія, тривожність.

З боку центральної нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; іноді – сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезії, порушення смаку, рідко – цереброваскулярні порушення.

З боку очей: іноді – катаракта, подразнення очей, нечіткий зір.

З боку респіраторної системи: рідко – задишка.

З боку органів шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор/діарея, іноді – абдомінальні болі, стоматит, сухість у роті, підвищення печінкових трансаміназ.

Дерматологічні реакції: часто – випадання волосся, підвищене потовиділення, шкірні висипання, іноді – свербіж, сухість шкіри, кропив'янка.

З боку кістково-м'язової системи: часто – міалгії, біль у кістках, артральгії, артрит.

З боку сечовидільної системи: іноді – часте сечовипускання.

З боку репродуктивної системи: іноді – вагінальні кровотечі, лейкорея, сухість піхви, біль у молочній залозі.

З боку організму загалом; дуже часто – припливи; часто – втома, периферичні набряки, збільшення маси тіла; іноді – підвищення температури тіла, сухість слизових оболонок, спрага, зниження маси тіла.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами:

При одночасному призначенні летрозолу з циметидином і варфарином клінічно значимих взаємодій немає. Значних взаємодій летрозолу з іншими найчастіше застосовуваними препаратами також було відзначено.

Клінічного досвіду застосування летрозолу в комбінації зіншими протипухлинними засобами нині немає.

летрозол пригнічує in vitro активність ізоферментів цитохрому Р450 – 2А6 та 2С19 (причому останнього – помірно). Ізофермент CYP2A6 не відіграє суттєвої ролі у метаболізмі лікарських препаратів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол, що застосовується в концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні значення в плазмі, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату для CYP2С19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19 є малоймовірними.

Проте, слід дотримуватись обережності при спільному застосуванні летрозолу та препаратів, що метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів та мають малий діапазон терапевтичної концентрації.

Протипоказання:

- жінкам з ендокринним статусом, характерним для пременопаузного періоду;

- при вагітності та лактації;

– при підвищеній чутливості до компонентів препарату.

Передозування:

Відомостей про передозування летрозолу немає. Специфічних антидотів немає. У разі передозування лікування має бути симптоматичним та підтримуючим.

Умови зберігання:

Зберігати при температурі 15-25°С, у сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці. Термін придатності 3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови відпустки:

Пігулки 2,5 мг. По 10 або 20 таблеток у блістерах. По 1, 2 або 3 блістери у картонній коробці. По 5, 15, 25, 50, 100, 500 таблеток у пакетах. По 5, 15, 25, 50, 100 таблеток у флаконах.