Лікування захворювань кістково-м’язової системи (від Диклофенаку до Флупіртину)
Є. Ушкалова, професор кафедри загальної та клінічної фармакології, РУДН
Патологія кістково-м'язової системи займає одне із провідних місць у структурі захворюваності населення більшості європейських країн. Хронічний біль (основний симптомокомплекс ревматичних захворювань) зустрічається більш ніж у 1/3 населення; кожен 7-й пацієнт, який звертається до поліклініки, скаржиться на болі в опорно-руховому апараті [1], У США кількість звернень до лікаря з приводу болю в спині знаходиться на 2-му за частотою місці (після захворювань верхніх дихальних шляхів). Болі в спині є найчастішою причиною непрацездатності, причому у віці старше 45 років вони займають 3-тє за значимістю місце після серцево-судинних хвороб та артриту [10].
В Україні ревматичними захворюваннями страждає близько 10% населення, причому відзначається щорічне зростання частоти цієї патології. З 1990 по 2000 р. кількість зареєстрованих хворих із захворюваннями кістково-м'язової системи збільшилася з 8,6 до 12,7 млн осіб, відносний показник поширеності цих захворювань зріс на 50% (з 5820 до 8600 на 100 тис. населення).
Загальні витрати на лікування захворювань кістково-м'язової системи в США зросли з 1988 по 1995 р. на 70,6%, склавши 1995 р. 82,4 млрд доларів [8]. Велику частку вартості лікування займають витрати на лікарські препарати і витрати, пов'язані з менеджментом їх побічних ефектів і ускладнень. Оскільки мета терапії при захворюваннях кістково-м'язової системи – насамперед полегшити біль та зменшити запалення, медикаментами першого ряду є нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ). За результатами аналізу E. Yelin та L. Wanke, 75% витрат на лікарські засоби у хворих на ревматоїдний артрит припадає саме на НПЗП, при цьому вартістьлікарських засобів становить 25% всіх прямих витрат за терапію [13].
На фармацевтичному ринку в даний час знаходиться близько 30 нестероїдних протизапальних засобів, відрізняються фармакокінетичними властивостями і переносимістю. Остання значною мірою визначає фінансові витрати, пов'язані з протизапальною терапією. Так, у США, за даними фармакоепідеміологічних досліджень, НПЗП-гастропатія – найчастіша серед серйозних побічних ефектів лікарських засобів; прийомом НПЗП щорічно зумовлено 107 тис. госпіталізацій та 16,5 тис. летальних наслідків. Вартість лікування НПЗП-гастропатії коштує США більш ніж 4 млрд доларів на рік. Економічне значення вибору найменш токсичних НПЗП продемонстровано у низці досліджень. Так, у Великій Британії підраховано, що при скороченні кількості призначень нестероїдних протизапальних засобів на 25%, зниження їх середньої дози на 10% та виборі найменш токсичних препаратів можна щорічно економити 86 млн фунтів стерлінгів, а також зменшити кількість серйозних побічних реакцій (з 500 до 1). шлунково-кишкових ускладнень (з 315 до 127) без шкоди якості життя пацієнтів [2].
Таким чином, від правильного вибору нестероїдних протизапальних засобів значною мірою залежать не тільки клінічні результати, а й економічні витрати на терапію захворювань кістково-м'язової системи.
Одним з найбезпечніших нестероїдних протизапальних засобів єдиклофенак. Мета-аналіз, в якому оцінювалася роль різних нестероїдних протизапальних засобів в етіології серйозних шлунково-кишкових ускладнень, показав, що з безпеки він поступається тільки ібупрофену в низьких (анальгезуючих) дозах [4] . Інший мета-аналіз підтвердив, що диклофенак у низьких дозах не асоціюється з підвищеним ризиком диспепсії [7], а дослідження CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) показало, що при тривалому (більше 6 місяців) йогозастосування простежується тенденція до меншої частоти виразкових ускладнень, ніж при використанні селективного інгібітора ЦОГ-2 целекоксибу [5]. Крім того, при застосуванні диклофенаку (на відміну від інгібіторів ЦОГ-2) не виявлено підвищеного ризику серйозних серцево-судинних ускладнень та кардіоваскулярної смертності.
Безпека, підтверджена більш ніж 30-річним досвідом застосування диклофенаку у медичній практиці, дозволяє вважати його препаратом вибору не лише у пацієнтів молодого та середнього віку, а й у літніх людей. На думку деяких експертів [5], неспроможним виявилося твердження про більшу гастро-інтестенальну безпеку коксібів, ніж традиційних НПЗП. А з урахуванням кардіотоксичності інгібіторів ЦОГ-2 небезпека розвитку при використанні серйозних побічних ефектів у хворих похилого віку може бути значно вищою, ніж при застосуванні диклофенаку.
Поряд із досить високою безпекою диклофенак має потужну протизапальну активність, що забезпечує йому найкраще співвідношення ефективності та безпеки серед усіх нестероїдних протизапальних засобів. Очевидно, це пов'язані з оптимальним співвідношенням ЦОГ-1- і ЦОГ-2-блокуючої активності препарату.
Сприятливе співвідношення ефективності та безпеки забезпечило диклофенака репутацію «золотого стандарту» НПЗП, з яким порівнюють нові препарати. У широкій медичній практиці він займає лідируючі позиції щодо частоти призначення при різних захворюваннях кістково-м'язової системи.
Диклофенак також має сильний аналгезуючий ефект, який можна порівняти з таким опіоїдів і обумовлений не тільки порушенням синтезу простагландинів в периферичних тканинах, але і блокадою передачі больових імпульсів з ЦНС. Не надаючи гнітючої дії на дихальний центр і не викликаючи іншихнебажаних ефектів опіоїдів, диклофенак добре поєднується з останніми та дає можливість знижувати їх дози, а отже, і токсичність. «Морфінозберігаючий» ефект диклофенаку дозволяє використовувати його при сильних болях у поєднанні з опіоїдними анальгетиками; у своїй споживання останніх зменшується на 20-60%.
Показаннями для застосування диклофенаку в ревматології є запальні захворювання суглобів (ревматоїдний артрит, ревматизм, анкілозуючий спондиліт, хронічний подагричний артрит), дегенеративні захворювання (деформуючий остеоартроз, остеохондроз), люмбаго, міалгієїт, м'яз, їх тканин) . Знаходить застосування і для лікування болю в спині, у тому числі в комбінації з препаратами, що усувають м'язовий спазм.
Ефективність диклофенаку при всіх перелічених вище показаннях встановлена у численних клінічних дослідженнях, а також підтверджена результатами його широкого та тривалого застосування у медичній практиці.
До переваг диклофенаку слід віднести різноманітність його лікарських форм, використання яких дозволяє досягти зникнення або суттєвого зменшення больових відчуттів у більшості пацієнтів із запальними та дегенеративними захворюваннями опорно-рухового апарату. Зокрема, показано, що ін'єкційна форма диклофенаку з ефективності, безпеки та швидкості настання аналгетичного ефекту при купуванні больового синдрому перевершує метамізол натрію (анальгін), що широко використовується в системі швидкої допомоги, застосування якого з міркувань безпеки обмежено або заборонено в 40 країнах світу.
На українському фармацевтичному ринку препарати диклофенаку пропонуються (з великим розкидом цін) 94виробниками. Генериком високої європейської якості є препарат диклонат П (Pliva, Хорватія). У дочірній компанії того ж виробника розроблено ще один інноваційний препарат, призначений і для застосування при захворюваннях опорно-рухової системи - катадолон (флупіртин).
Флупіртин є першим представником нового класу лікарських засобів, що отримав назву SNEPCO (Selective Neuronal Potassium Channel Opener — селективні активатори калійних нейрональних каналів). Це препарат із центральним механізмом дії, але на відміну від опіоїдних анальгетиків він не викликає залежності та звикання. Крім того, він має міорелаксуючі та нейропротективні властивості.
Аналгетична дія флупіртину зумовлена переважно його непрямим антагонізмом з NMDA-(N-метил-D-аспартат)-рецепторами. У терапевтичних дозах препарат сприяє відкриттю потен-ціалнезалежних калієвих каналів, що призводить до стабілізації мембранного потенціалу нервової клітини. Це викликає пригнічення активності NMDA-рецепторів і, як наслідок, блокаду нейрональних іонних каналів кальцію, зниження внутрішньоклітинного струму іонів кальцію, пригнічення збудження нейрона у відповідь на ноцицептивні стимули. В результаті порушується формування ноцицептивної сенситизації (больової чутливості) та феномену «wind up» - збільшення нейрональної відповіді на повторні болючі стимули. Це, у свою чергу, запобігає посиленню болю та перехід його в хронічну форму, а при вже наявному хронічному больовому синдромі сприяє його зменшенню. За рахунок впливу на низхідну норадренергічну систему флупіртин також змінює сприйняття болю.
Міорелаксуюча дія препарату пов'язана з блокуванням передачі збудження на мотонейрони тапроміжні нейрони, що усуває м'язову напругу. Цей ефект флупіртину важливий для пацієнтів з хронічними захворюваннями, що супроводжуються хворобливими м'язовими спазмами, у тому числі зі скелетно-м'язовими болями в шиї та спині, артропатією, тензійним головним болем, фіброміалгією.
Аналгетичні, міорелаксуючі та нейропротективні властивості флупіртину вивчені в експериментальних та клінічних дослідженнях. Було встановлено, що препарат у дозі від 100 до 200 мг внутрішньо 3-4 рази на добу (максимальна добова доза – 600 мг) за ефективністю перевищує плацебо при помірному болю різного походження [3]. При болях, викликаних хірургічними та стоматологічними втручаннями, травмою і абдомінальним спазмом, а також при головному болю, включаючи мігрень, флупіртин принаймні не поступався за ефективністю опіоїдним анальгетикам - кодеїну, дигідрокодеїну та пентазоцину, НПЗП - дипірону (анальгіну) та парацетамолу. У короткострокових дослідженнях він виявляв однакову з пентазоцином ефективність при м'язових болях та невралгії, болях, пов'язаних з дисменорами, ревматизмом м'яких тканин та зі злоякісними новоутвореннями.
У великому відкритому багатоцентровому (290 центрів) дослідженні IV фази, проведеному в Німеччині, підтверджено ефективність та безпеку флупіртину у пацієнтів похилого віку з хронічним болем, зумовленим остеопорозом, у тому числі з болем у плечі, нижній частині спини, шиї [9]. У дослідженні, присвяченому вивченню ефективності флупіртину у пацієнтів (віком від 30 до 60 років) з болем у нижній частині спини, отримано аналогічні результати [11]. Флупіртин, достовірно перевищуючи ефективність плацебо (p 3 міс
Значно рідше розвиваються інші побічні ефекти, включаючи запаморочення, сухість у роті, печію, нудоту, блювання, запор чи пронос, метеоризм, біль у животі [9].
Таким чином, флупіртин є ефективним і добре переносимим аналгетиком з міорелаксуючими властивостями, що надає нові можливості для лікування захворювань кістково-м'язової системи. Його широке впровадження в медичну практику може призвести до значного скорочення споживання нестероїдних протизапальних засобів та опіоїдних анальгетиків та підвищити безпеку терапії.