МЕДИЧНА ХІМІЯ
М І Д І Ц І Н С К А Я Х І М І Я
СТРУКТУРА, ВЛАСТИВОСТІ, МОЛЕКУЛЯРНІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН
Становлення медичної хімії як самостійної галузі хімічної науки відбувалося протягом кількох десятиліть XX ст. Її коріння – в органічній та фармацевтичній хімії. Зародженню цієї галузі знань сприяли роботи Кнорра, Ерліха, Дейла, Ленглі, а також дослідницьких груп німецької фармацевтичної промисловості, які створювали антималярійні препарати.
Американське хімічне товариство у 1909 р. організувало відділення фармацевтичної хімії, яке у 1920 р. було перейменовано у відділення лікарських речовин,
а 1928 р. у відділення хімії ліків (Division of Medicinal Chemistry). Слід під-
Зазначити, що назва Medicinal означає лікарський, а не медичний. Останній в англомовній транскрипції – Medical. Проте в українськомовній літературі в термін
"медична хімія" вкладається той же зміст, що і в англомовній літературі в термін
У 1974 р. нова галузь хімії була настільки визнаною, що у документі IUPAC
″Технічна доповідь номер 13″ була прийнята офіційною ухвалою:
″ Медична хімія займається виявленням, вивченням, ідентифікацією та поясненням.
нянням механізму дії біологічно активних сполук на молекулярному рівні ″ . За визначенням К. Вермута, предметом медичної хімії є дизайн та одержання біологічно активних речовин (БАВ), які можуть бути використані в медицині
для профілактики та/або лікування захворювань людини та тварин.
Медична хімія може вважатися також частиною фармакології, оскільки термін фармакологія ( pharmacon + logos ) означає вивчення ліків.
Змістом медичної хімії на початку ХХ ст. були пошук так званих і їх подальша модифікація. Ці завдання зберегли свою актуальність у наші дні.
виявлялися найчастіше серед природних сполук. Їхня модифікація проводилася з метою підвищення доступності, збільшення активності, усунення токсичності або інших небажаних побічних ефектів. Так, наприклад, прототипом синтетичних місцевих наркотиків та фенілалкіламінових симпатаміметиків був кокаїн.
Пауль Ерліх вперше встановив роль метаболізму БАВ у формуванні їх фармакологічних властивостей. Він виявив відомі хіміотерапевтичні властивості неорганічних сполук миш'яку в органічних аналогів нетоксичних сульфонових ароматичних кислот, що містять пятивалентний миш'як. Такі сполуки біовідновлення.
ються в оксиди тривалентного миш'яку, що виявляють більш високу активність. Це стало основою включення метаболізму БАВ у процес конструювання ліків (drug design).
Велику роль надалі відіграли уявлення Ерліха про рецептори як молекулярні цілі лікарських засобів.
Новий великий прорив у встановленні механізму дії лікарських засобів відбувся у 1905 р. з виявленням того, що дія відомого на той час судинозвужувального засобу адреналіну подібна до ефекту подразнення нервових закінчень. Це стало основою для розвитку вчення про хімічну природу передачі нервового збудження.
Розвиток медичної хімії о пів на ХХ в. тісно пов'язані з розвитком різних галузей знання, появою нових галузей науки.
У роки основні роботи – у галузі синтетичної хімії. Далі набувають все більшої питомої ваги фармакологічних та біохімічних досліджень. Після цього важливу роль починають гратиідеїхімії, що прийшли в медичну хімію Угоди у вирішенні завдань медичної хімії все ширше починають брати участь біофізики. Потім йдуть етапи, пов'язані з розвитком комп'ютерної хімії, молекулярної біології. Сучасний етап характеризується застосуванням генноінженерних ідеологій та методів дослідження.
В даний час медична хімія включає такі проблеми, як пошук нових природних і синтетичних БАВ, їх ідентифікація, встановлення структури і конформації, розробка раціональних методів виділення і синтезу, з'ясування молекулярних механізмів дії, вивчення властивостей, біотрансформації, фармакокінетики, встановлення кількісного зв'язку конструювання нових БАВ.
Голова Американського хімічного товариства проф. Рональд Бреслоу 1996 р. писав: “Медична хімія є найуспішнішою областю”.
Починаючи з років, поступово інтерес зміщується від вивчення хімічних властивостей сполук до вивчення біологічних властивостей (SAR).
Першою монографією, що охоплює весь спектр проблем медичної хімії, була книга А. Бургера Медична хімія; Міждисциплінарна наука” (1951, США) (A. Burger. Medicinal Chemistry; Interseience; 1951).
Монументальна шеститомна монографія "Повна медична хімія" під редакцією
Важливі наукові журнали у галузі медичної хімії: Journal of Medicinal Chemistry;
Current Medicinal Chemistry;
European Journal of Medicinal Chemistry; II Farmaco;
Chemical and Pharmaceutical Bulletin.
Введемо деякі визначення, пов'язані з областю медичної хімії.
Біологічно активні речовини (БАВ) - речовини, що впливають на процеси життє-
діяльності людини, тварин, рослин та інших організмів. До них відносяться лікарські речовини,отрути, пестициди, наркотики, різні збуджуючі та заспокійливі засоби, що застосовуються у побуті здоровими або практично здоровими людьми не з метою лікування (кофеїн, нікотин, алкоголь, прянощі, спеції тощо).
Лікарський засіб (синоніми: лікувальний засіб, ліки) – речовина природного чи синтетичного походження або суміш речовин, що використовуються для лікування, профілактики та діагностики хвороб … (Енциклопедичний словник медичних термінів – М., Рад. енциклопедія, 1983, т. 2, с. 109).
Лікарський препарат – цей термін використовується як синонім лікарського засобу, особливо у випадках індивідуальної синтетичної речовини або її лікарської форми.
Лікарські засоби – речовини чи суміші природного, синтетичного чи біотехнологічного походження, які використовуються для попередження вагітності, профілактики, діагностики та лікування захворювань людини або зміни стану та функцій організму.
До лікарських засобів належать: діючі речовини (субстанції), готові лікарські засоби (лікарські препарати, ліки, медикаменти), гомеопатичні засоби, засоби для виявлення збудників захворювань, а також
боротьби зі збудниками захворювань або паразитами, лікарські косметичні засоби та лікарські добавки до харчових продуктів.
Діючі речовини (субстанції) – біологічно активні речовини, які можуть змінювати стан та функції організму або мають профілактичну, діагностичну чи лікувальну дію та використовуються для приготування готових лікарських засобів.
Готові лікарські засоби (лікарські препарати, ліки, медикаменти) – дозовані лікарські засоби у тому вигляді та стані, в якому їхзастосовують.
Загальна кількість субстанцій, готових лікарських форм, комбінованих препаратів, які застосовують у сучасній медицині, обчислюється багатьма тисячами.
Фармакологія – наука, що вивчає дію БАВ на організм, що встановлює методи та принципи їх застосування як лікарські засоби.
Хімічна фармакологія вивчає залежність впливу БАВ на організм від їхньої структури.
Фармація - наука про ліки, що вивчає способи приготування, обробки, зберігання, контролю та відпустки лікарських препаратів. Офіційним виданням, що містить опис властивостей, способів приготування, аналізу, зберігання та дозування лікарських препаратів є Державна Фармакопея. Остання є обов'язковим посібником для фармацевтів.
Фармацевтична хімія вивчає фізичні та хімічні властивості лікарських засобів та препаратів, їх будову, способи отримання, методи контролю якості, умови зберігання та відпустки. Раніше фармацевтична хімія розглядалася як частина фармації. Нині – самостійна галузь хімії.
У створенні нових лікарських препаратів беруть участь вчені та спеціалісти різного профілю: хіміки, біохіміки, біофізики, фармакологи, фармацевти, біологи, медики. Все ширше у створення нових препаратів залучаються математики.
Класифікація лікарських засобів.
Переважна більшість лікарських засобів є органічними сполуками. Класифікація лікарських засобів може ґрунтуватися на різних засадах. Дуже поширена хімічна класифікація, що застосовується у фармацевтичній хімії. У ній лікарські препарати поділяються на неорганічні та органічні, за групами хімічних елементів та класами органічних речовин.
В деякихвипадках у межах такої класифікації зручно простежувати закономірності зміни фармакологічних властивостей представників тієї чи іншої
класу з'єднань від своєї структури.
Однак дуже часто речовини абсолютно різної структури виявляють подібні фармакологічні властивості і, навпаки, близькі за структурою сполуки можуть мати різні фармакологічні спектри, аж до того, що можуть виявляти протипо-
хибні властивості. Наприклад, деякі похідні мають анксіолітичні властивості, а інші – анксіогенні.
Для цілей медичної хімії зручна класифікація заснована на локалізації дії речовин та видах активності, розроблена М.Д. Машковським та представлена у його знаменитому довіднику “Лікарські засоби”.
У ній лікарські засоби поділяються на 13 груп (класів):
- засоби, що діють переважно на центральну нервову систему (ЦНС);
- засоби, які діють переважно на периферичні нейромедіаторні процеси;
- засоби, що діють переважно в галузі чутливих закінчень;
- Кошти, що діють на систему і т.д.
До групи включено діагностичні засоби.
Кожна з груп поділяється на підгрупи.
Так кошти, що діють переважно на ЦНС, включають:
- Засоби для наркозу;
- засоби для лікування паркінсонізму;
У свою чергу, ці підгрупи можуть підрозділятися на менші. Так, психотропні засоби поділяються на:
- нормотимічні засоби (препарати літію);
- Кошти, що стимулюють ЦНС.
Усередині цих підгруп лікарські засоби можуть поділятися за хімічною структурою.
Так, транквілізатори включають:
- карбамінові ефіри пропандіолів;
- Засоби різних хімічних груп.
1. ПРИНЦИПИ ДОСЛІДЖЕНЬ
У ХІМІЧНІЙ ФАРМАКОЛОГІЇ
Як зазначалося, предметом хімічної фармакології є встановлення зв'язку між структурою БАВ та його дією на організм. Виявлення кількісних співвідношень між структурою та активністю (QSAR – абревіатура від “quantitative structure – activity relationship”) є одним із центральних завдань сучасної медичної хімії.
Фізіологічна активність може бути оцінена за допомогою характеристик, що описують взаємодію БАВ із відповідними місцями зв'язування в організмі (рецепторами, іонними каналами, ферментами та ін.). Цей підхід особливо інтенсивно розвивається останнім часом. Його перевага полягає в тому, що в даному випадку досліджується практично у чистому вигляді хімічна або взаємодія БАВ з макромолекулами чи іншими структурами, відповідальними за відповідний ефект. Зазвичай такі експерименти здійснюються "in vitro".
Однак вплив БАВ на цілісний організм може не корелювати з ефектами, що спостерігаються у дослідах "in vitro", оскільки фармакологічний ефект залежить від низки властивостей БАВ: його розчинності у воді, ліпофільності, метаболічних перетворень, фармакокінетики та ін.
Тому класичні фармакологічні методи оцінки фізіологічної активності не втрачають свого значення.
У фізиці та хімії молекули речовин як об'єкти вивчення їх властивостей видаються тотожними: їх характеристики зазвичай досить точні та відтворювані.
У фармакології навіть за дотримання ідентичності умов експерименту (вид і лінія тварин, їх стать, температура довкілля, раціон, пора року та інших.) результати досвіду можуть більш-менш різнитися, тобто. дія однієї таТієї ж дози може бути не однаковим. Ці коливання результатів змушують фармаколога проводити досліди не лише на одній тварині, але в кількох чи багатьох, піддаючи отримані дані статистичної обробці.
Фармакологічна активність за тим чи іншим видом дії часто характеризується величиною ЕД50.
ЕД 50 - ефективна доза, що викликає фармакологічний ефект на половині (50%) тварин, використаних в експерименті. Вона виражається в мг речовини, що припадають