Муковісцидоз причини, діагностика, лікування

Етіологія та зустрічальність муковісцидозу. Муковісцидоз (MIM №219700) – аутосомно-рецесивне захворювання епітеліального іонного транспорту, що викликається мутаціями у гені трансмембранного регулятора муковісцидозу (CFTR). Хоча муковісцидоз буває у всіх расах, це переважно хвороба північних європейців.

Зустрічаність муковісцидозу серед живонароджених змінюється від 1 на 313 серед жителів штату Південна Альберта в Канаді до 1 на 90 000 в азіатській популяції Гавайських островів. У США європеоїди зустрічальність становить 1 на 3200.

Патогенез муковісцидозу

БілокCFTRформує регульований циклічним аденозинмонофосфатом (цАМФ) канал транспорту хлоридів, від якого залежать інші іонні канали. CFTR підтримує гідратацію секрету в дихальних шляхах та протоках залоз, забезпечуючи транспорт хлоридів та обмежуючи втрату натрію.

ДисфункціяCFTRможе впливати на безліч різних органів, що особливо виділяють слизовий секрет, включаючи верхні та нижні дихальні шляхи, підшлункову залозу, жовчовивідну систему, чоловічі статеві органи, кишечник і потові залози.

Густий і в'язкий секрет у легеняхпацієнтівз муковісцидозом створює перешкоди в мукоциліарному просторі, гальмує функцію природних антимікробних пептидів, забезпечує середовище для зростання патогенних мікроорганізмів та утруднює проходження повітря. Протягом перших місяців життя цей секрет заселяються бактерії, викликають запальну реакцію.

Викид прозапальних цитокінів, антибактеріальних ферментів, а також бактеріальних ферментів пошкоджує бронхіоли. Повторні цикли інфекції, запалення та знищення тканини зменшують кількість функціональної тканини легені та, зрештою, призводять до дихальної недостатності.

Порушення транспортухлоридіву підшлунковій протоці посилює в'язкість секрету і призводить до затримки травних ферментів у підшлунковій залозі, що, зрештою, викликає фіброз підшлункової залози.

муковісцидоз

Фенотип та розвиток муковісцидозу

Класично <му>муковісцидоз виявляють у ранньому дитинстві, хоча приблизно 4% випадків діагностують у дорослому віці; 15-20% хворих мають при народженні меконіальний ілеус, в інших пізніше з'являються хронічні респіраторні скарги (риніти, синусити, обструктивна хвороба легені) або затримка росту, або й те, й інше.

Затримка росту викликана поєднанням підвищеної витрати енергії через хронічні легеневі інфекції та порушення всмоктування з екзокринної недостатності підшлункової залози. Від 5 до 15% пацієнтів із муковісцидозом не мають підшлункової недостатності. У понад 95% чоловіків з муковісцидозом відзначають азооспермію через вроджену двосторонню відсутність сім'явивідної протоки.

Розвиток легеневої патології- головна причина смертності та інвалідності. Більшість пацієнтів помирають від дихальної та правошлуночкової недостатності, спричиненої загибеллю паренхіми легень та високим легеневим опором (cor pulmonale); середній вік виживання у Північній Америці – 33 роки.

Кріммуковісцидозу, мутації в гені CFTR пов'язані з цілим спектром хвороб, включаючи обструктивну азооспермію, ідіопатичні панкреатити, поширені бронхоектази, алергічний бронхолегеневий аспергільоз та бронхіальну астму. Деякі з цих хвороб спричинені мутаціями в одному з алелів CFTR; інші, подібно до муковісцидозу, спостерігають, тільки якщо мутації присутні в обох алелях CFTR. Пряма причинно-обумовлююча роль мутантних алелів CFTRдоведено для деяких, але не всіх перелічених захворювань.

Кореляція між конкретними мутантними алелямиCFTRта тяжкістю хвороби існує тільки для недостатності підшлункової залози. Другорядні мутації або поліморфізми в межах алелю CFTR можуть змінювати ефективність сплайсингу або дозрівання білка, тим самим розширюючи спектр патології, що зв'язується з деякими мутаціями.

Крім того, деякі мутаціїCFTRвикликають прояви хвороби тільки в певних тканинах; наприклад, деякі мутації, що порушують ефективність сплайсингу, мають більший ефект у похідних вольфових проток, ніж в інших тканинах, внаслідок тканеспецифічної потреби в транскрипті та білку повного розміру. Фактори впливу навколишнього середовища, наприклад, вплив тютюнового диму, помітно посилюють тяжкість патології легень у пацієнтів з муковісцидозом.

Особливості фенотипічних проявів муковісцидозу: • Вік початку: від новонародженого до дорослого • Прогресуюча легенева патологія • Екзокринна недостатність підшлункової залози • Обструктивна азооспермія • Підвищена концентрація поту • Затримка зростання • Меконіальний ілеус

діагностика

Лікування муковісцидозу

Оскільки в гені CFTR описано більше 1000 різних мутацій та варіантів, діагноз «муковісцидоз» у США зазвичай ґрунтується на клінічних критеріях та концентрації хлоридів поту. У 1-2% пацієнтів із муковісцидозом концентрація хлоридів поту виявляється в межах норми; проте зазвичай муковісцидоз у цих пацієнтів дозволяють діагностувати аномальні результати вимірювання відмінності трансепітеліальних потенціалів слизової оболонки носа.

В даний час повне лікування муковісцидозу неможливе, хоча симптоматичне лікуванняпідвищило середню тривалість життя з раннього дитинства до 30-40 років. Цілі медичної допомоги при муковісцидозі - виведення легеневого секрету, лікування легеневих інфекцій, замісна терапія ферментами підшлункової залози, достатнє харчування та запобігання кишковій непрохідності.

Хоча лікування сповільнює розвиток легеневої патології, єдине ефективне лікування дихальної недостатності при муковісцидозі – пересадка легені. Замісна терапія ферментами підшлункової залози та додавання жиророзчинних вітамінів ефективно допомагають у лікуванні мальабсорбції; проте підвищена енергетична потреба та анорексія у багатьох пацієнтів потребують також додаткового надходження калорій. Більшість пацієнтів також потребують розширеного консультування, у багатьох відзначають психологічні ефекти наявності хронічного тяжкого захворювання.

У 2004 р. Американський коледж медичної генетики, Центри США з лікування та профілактики захворювань та Фонд муковісцидозу рекомендували введення неонатального скринінгу на муковісцидоз, оскільки виявлення хвороби в періоді новонародженості дозволяє запобігти порушенням харчування, що спостерігаються у клінічно недіагностованих пацієнтів. Віддалений вплив на виживання та перебіг легеневої патології поки неясно.

Ризик успадкування муковісцидозу

Емпіричний ризик для пари мати дитину, хвору на муковісцидоз, істотно змінюється залежно від частоти муковісцидозу в різних етнічних групах. Для жителів США - вихідців з Північної Європи без випадків муковісцидозу в сім'ї емпіричний ризик для кожного з батьків виявитися носієм становить приблизно 1 на 29, отже, ризик мати хвору дитину - 1 на 3200.

Для сімейнихпар, які вже мають дитину з муковісцидозом, ризик для наступних дітей мати муковісцидоз — 1 до 4. У 1997 р. конференція Національного інституту здоров'я виробила консенсус, що рекомендує пропонувати тестування на носіння муковісцидозу всім вагітним і сімейним парам, які планують вагітність. Американський коледж акушерства та гінекології підтвердив ці рекомендації. За даними 2004 р., до 25% вагітних у США проходять тестування на носійство муковісцидозу.

Пренатальну діагностику проводять методом ідентифікації мутацій гена CFTR ДНК, отриманої з тканин плода, наприклад ворсин хоріону або амніоцитів. Для ефективного виявлення хворих плодів зазвичай потрібно, щоб мутації, що викликають муковісцидоз у сім'ї, вже були відомі.

Приклад муковісцидозу. Ж.Б., 2,5-річний хлопчик, направлений до педіатричної клініки для оцінки причин затримки зростання. У ранньому дитинстві у дитини відзначали пронос і коліки у животі, що дозволилося після заміни дитячої суміші. Коли до раціону додали звичайну їжу, у дитини з'явився смердючий стілець, що містить неперетравлені частинки їжі. На другому році життя хлопчик погано ріс, у нього розвинувся хронічний кашель та часті респіраторні інфекції.

У сім'ї ну у кого не було низького зростання, порушень харчування або легеневих захворювань. При медичному огляді маса тіла та зростання дитини виявилися нижчими від 3-го процентиля, а коло голови в 10-му процентилі. Відзначено виражений пелюшковий дерматит, розсіяні хрипи та невелике розширення нігтьових фаланг. В іншому дані огляду є нормальними.

Після короткого обговорення можливих причин хворобипедіатрпризначив кілька тестів, включаючи визначення концентрації хлоридів поту з іонофорез пілокарпіну; рівень хлоридів поту виявився 75 ммоль/л (у нормі