Мутагенність оцінка мутагенних властивостей лікарських засобів, ГРУПАНАУКОВО-ДОСЛІДНИХ
Дослідження мутагенності нових фармакологічних засобів та допоміжних компонентів лікарських форм проводяться на етапі доклінічного вивчення та передбачають оцінку здатності лікарських засобів до індукції різних типів мутацій у зародкових та соматичних клітинах.
-тест на індукцію генних мутацій (тест Еймса на Salmonella typhimurium або облік рецесивних, зчеплених зі статтю, летальних мутацій/соматичної рекомбінації у дрозофіли)
-тест на індукцію хромосомних ушкоджень in vivo (облік хромосомних аберацій у клітинах кісткового мозку ссавців чи облік мікроядер у клітинах кісткового мозку чи периферичної крові ссавців).
Регламент виконання рекомендованих методів вивчення мутагенності та алгоритми трактування експериментальних результатів описані у відповідних розділах, загальні питання щодо генотоксикології лікарських засобів викладені раніше.
Дослідження мутагенних властивостей фармакологічних засобів, так само як і експертну оцінку результатів, повинні проводити фахівці, які мають достатні професійні навички щодо застосування методів, що становлять систему тестування. Дані методичні рекомендації описують комплексну систему перевірки генетичної активності нових лікарських засобів, але є посібником для освоєння методів. Останні в належному обсязі можна освоїти лише внаслідок стажування у лабораторіях відповідного профілю.
Загальні підходи
Тестування на мутагенну активність піддаються нові оригінальні фармакологічні засоби, створені хімічними, біотехнологічними генно-інженерними та іншими способами, включаючи отримані з сировини природного походження та фітопрепарати, а також нові фіксовані фармакологічні комбінації.засобів, що плануються для широкого клінічного застосування.
У разі отримання позитивних результатів в обох тестах робиться висновок про наявність мутагенної активності і препарат не піддається подальшим випробуванням.
У разі отримання позитивного результату тільки в тесті на індукцію генних мутацій необхідно проведення додаткового дослідження на індукцію ДНК-ушкоджень у різних органах та тканинах ссавців in vivo, з включенням до аналізу зародкових клітин.
За умови отримання негативних результатів препарат може бути допущений до 1-ої та 2-ої фаз клінічних випробувань.
Перед третьою фазою клінічних випробувань необхідно провести вивчення здатності лікарського препарату індукувати мутації в зародкових клітинах (метод обліку домінантних летальних мутацій у мишей).
У разі отримання в експериментальних тестах результатів, що не дозволяють з повною визначеністю зробити висновок про мутагенні властивості фармакологічної речовини, що тестується, на заключних етапах клінічних випробувань (3-я фаза) слід провести дослідження методами обліку хромосомних аберацій та/або пошкоджень ДНК у клітинах периферичної крові лікованих хворих.
Оцінку мутагенності лікарських засобів проводять відповідно до Посібника з проведення доклінічних досліджень лікарських засобів за редакцією О.М. Миронова, Н.Д. Бунатяна та ін., М., видавничий дім «Гриф і К», 2012, та FDA Guidance for Industry and Review Staff.
Дослідження мутагенних властивостей препарату, що тестується, проводять відповідно до протоколів ОЕСР з випробування хімічних речовин: