НарКом - Замісна терапія залежно від опіоїдів (огляд літератури) - Наркологія on-line

Історія питання

В.Доул та М.Нісвандер [18] обґрунтовували призначення опіатів на тривалий термін наступним чином. Хворі із залежністю від опіоїдів мають певний метаболічний дефект і не можуть себе нормально почувати без них, так само, як хворі на діабет не можуть обходитися без інсуліну. Метадон був вибраний з усього спектру опіоїдних препаратів через те, що він добре всмоктується при прийомі внутрішньо, і для підтримки постійної концентрації в крові достатньо приймати його один раз на добу. Слід зазначити, що В.Доул та М.Нісвандер виявили громадянську мужність, обстоюючи свою точку зору у суперечках з численними опонентами серед медиків та вступивши у конфлікт із правоохоронними органами. Проте замісна терапія проводилася в деяких країнах і була пов'язана з дуже жорсткими інструкціями щодо добових доз метадону. Розширення програм замісної терапії почалося разом із епідемією ВІЛ-інфекції у 80-х та 90-х роках. Лікарі стали застосовувати більший спектр препаратів для замісної терапії (бупренорфін, морфін, дигідрокодеїн), у деяких країнах навіть відбулося повернення до виписування хворим на опіоїди для ін'єкційного застосування. З 1994 р. у Швейцарії застосовується замісна терапія героїном [67]. Статистичні дані про проведення замісної терапії у країнах Західної Європи відображені у табл. 1, у країнах Центральної та Східної Європи – у табл. 2. У табл. 3 відображено дані про проведення замісної терапії у деяких країнах світу.

Заступна терапія у країнах Західної Європи (51, 66)

Замісна терапія у країнах Центральної та Східної Європи [6, 61]

Кількість пацієнтів, які отримують замісну терапію вУ різних дужках зазначений рік реєстрації даних (R.Gerlach).

Механізм дії

Фармакологічною основою для замісної терапії є ефект «плато» при вживанні опіоїдів. При підвищенні дози опіоїду ейфоричний ефект зростає лише до певного рівня, після чого подальше зростання дози призводить лише до седативного ефекту. Під час проведення замісної терапії пацієнту підбирають дозу, прийому якої він почувається комфортно.

Показання до замісної терапії

До цього часу у фахівців немає згоди в тому, в яких ситуаціях показано замісну терапію. Частина фахівців схильна рекомендувати її лише пацієнтам із тяжкими супутніми захворюваннями, інші – всім хворим із залежністю від опіоїдів. У більшості країн прийнято такі показання до замісної терапії [76]

встановлений діагноз залежність від опіоїдів;
пацієнт вживає опіоїди ін'єкційним шляхом кілька років;
в анамнезі є безуспішні спроби (дві та більше) лікування, орієнтованого на утримання наркотиків;
пацієнт старше 18 років.

Критерії для прийняття до програм замісного лікування метадоном у країнах Центральної та Східної Європи [3, 6, 61]

Регламентація замісної терапії у 17 країнах. [43, 76]

За наявності хронічного гепатиту В або С, а також ВІЛ-інфекції застосування замісної терапії рекомендується в більшості методичних рекомендацій незалежно від термінів вживання наркотику, віку пацієнта та спроб лікування. Опіатна залежність у вагітних є показанням до призначення метадону або бупренорфіну на весь термін вагітності та на строк до 6 місяців після пологів.

Термін проведення замісноїтерапії

За термінами лікування виділяють короткострокову замісну терапію (лікування триває від 1 до 6 місяців) та довгострокову замісну терапію (лікування триває понад 6 місяців). Короткострокова замісна терапія призначена для пацієнтів, які орієнтовані на повну помірність, але з якихось причин не можуть потрапити до відповідної програми лікування. Така ситуація виникає, якщо є велика черга до реабілітаційного центру, або якщо у хворого є соматичне захворювання, яке потребує стаціонарного або тривалого амбулаторного лікування (туберкульоз, сифіліс, гострий вірусний гепатит). У більшості сучасних посібників під замісною терапією мають на увазі саме довгострокову. Результати досліджень [48] показують, що після припинення замісної терапії більшість пацієнтів повертаються до активного вживання опіатів, крім того значно (в 3-4 рази) підвищується їх смертність.

Використовувані препарати

Метадон є сильнодіючим агоністом опіоїдних рецепторів, що відрізняється від героїну фармакокінетикою. При проведенні замісної терапії його зазвичай призначають внутрішньо у вигляді сиропу. Він застосовується у вигляді рацемату (D-, L-метадон) або лівообертального ізомеру (L-метадон, поламідон), який в 2 рази активніше, ніж рацемат [40]. Дія метадону після одноразового прийому триває 24 – 36 годин. Метадон призначається зазвичай 1 раз на день, початкова добова доза становить 20-30 мг, потім повільно піднімають до вищого рівня. Рекомендується, щоб хворий на початку лікування перебував під наглядом медичних працівників протягом 3-4 годин після прийомів метадону. У літературі описані смертельні наслідки передозування при помилковому призначенні занадто великих доз метадону пацієнтам з низькою.толерантністю до опіоїдів. Більшість пацієнтів метадонових програм отримують 60-120 мг метадону на добу, але деякі потребують більш високих доз (якщо пацієнт є «швидким метаболізатором»). Основні результати замісної терапії метадоном залежить від його добової дози – вона має бути менше 60 мг (73, 78). При постійному прийомі метадон накопичується в жировій тканині, створюючи цим депо, і його концентрація в крові коливається незначно. Перевагами метадону в порівнянні з іншими препаратами для замісної терапії є низька вартість, прийом 1 раз на добу та хороша переносимість. Побічні дії метадону виникають у 20% пацієнтів. Вони проявляються пітливістю, запорами, зменшенням статевого потягу та порушенням концентрації уваги.

Єдине рандомізоване контрольоване випробування метадону порівняно з плацебо в Європі провели шведські психіатри L.Gunne та L.Gronbladh [30]. У дослідній та контрольній групі було по 17 пацієнтів зі стажем парентерального вживання героїну від 4 до 8 років, їх вік становив на момент початку терапії від 20 до 24 років. Через 2 роки у групі, що отримувала метадон, 12 осіб мали роботу та значно зменшили вживання вуличних наркотиків, 5 осіб продовжували активне вживання. У контрольній групі 12 осіб продовжували активне вживання героїну, 2 перебували у в'язниці та 2 померли. Дані інших рандомізованих контрольованих випробувань, де порівнювалися різні дози метадону між собою або метадон з плацебо, наведено в таблиці 6.

Рандомізовані контрольовані дослідження, що порівнюють між собою різні дози метадону або метадону з плацебо.

Бупренорфін є агоністом-антагоністом опіоїдних рецепторів і застосовується для лікування наркозалежних з 1978 року.[60]. У 2 країнах – Франції та Фінляндії – бупренорфін застосовується частіше, ніж метадон. Недоліком бупренорфін є його висока вартість. Він є оптимальним препаратом для замісної терапії у вагітних, т.к. рідше, ніж метадон, спричиняє неонатальний абстинентний синдром. При вживанні бупренорфіну набагато менше ризик смертельного передозування, ніж за вживання метадону, т.к. у великих дозах починає переважати антагоністичний ефект бупренорфіну [19, 47]. Добова доза бупренорфіну становить від 8 мг до 32 мг, препарат приймається сублінгвально. Незважаючи на короткий період напіввиведення препарат можна приймати 1 раз на добу або навіть через день, т.к. він відрізняється вираженою афінністю до опіоїдних рецепторів та малою швидкістю дисоціації ліганд-рецепторного комплексу. Результати клінічних випробувань, де порівнювалися різні дози бупренорфіну між собою або бупренорфін з плацебо наведено в таблиці 7.

Рандомізовані контрольовані дослідження, що порівнюють різні дози бупренорфіну (Б) між собою або бупренорфін з плацебо

Героїн застосовується для замісної терапії у рутинній практиці у Великій Британії та Швейцарії, у рамках дослідницьких програм – у Німеччині, Голландії та Іспанії. Показанням до застосування героїну як препарату для замісної терапії є тривалий стаж вживання опіатів (понад 5 років), безуспішність решти лікувальних заходів. Середня добова доза героїну становить приблизно 500 мг. [58].

До цього часу було проведено 4 рандомізовані контрольовані випробування, де героїнова замісна терапія порівнювалася з метадоновою. Найперше з них було проведено у Великій Британії [33]. 44 пацієнти отримували лікування ін'єкційним героїном (30–120 мг/добу), 52 особи –метадоном внутрішньо (10-120 мг на добу). Результати цього дослідження неможливо трактувати однозначно на користь будь-якого препарату. У групі, яка отримувала героїн, спостерігався менший рівень паралельного вживання «вуличних» психоактивних речовин та більший рівень утримання у програмі лікування. У групі пацієнтів, які отримували метадон, була вищою частка хворих, які повністю утримувалися від вживання будь-яких психоактивних речовин через 1 рік. Не було знайдено суттєвих відмінностей між групами за такими показниками, як соматичний стан, відсоток влаштування пацієнтів на роботу, ситуація з житлом.

До цього часу найбільшим дослідженням замісної терапії героїном залишається контрольоване випробування без рандомізації, проведене у Швейцарії під керівництвом A. Uchtenhagen [67], в якому було відстежено катамнез 1035 пацієнтів, з яких 800 отримували замісну терапію героїном, решта – морфін або метадон. Воно показало безпеку застосування героїну – смертність у дослідній групі становила близько 1% на рік. Результати лікування були кращими у групі пацієнтів, які отримували героїн.

Морфін у вигляді таблеток пролонгованої дії застосовується в Австрії. Недоліком застосування морфіну є труднощі виявлення супутнього вживання героїну (він метаболізується в організмі до морфіну). Дози, що застосовуються, становлять 400-600 мг/добу всередину.

L-альфа-ацетилметадон (LAAM) – сильнодіючий агоніст опіоїдних рецепторів, який застосовувався раніше для замісної терапії. Тривалий період напіввиведення дозволяв приймати препарат тричі на тиждень. Використання препарату було заборонено після того, як був виявлений його аритмогенний ефект (подовження інтервалу P-Q та провокація небезпечних шлуночкових аритмій).

Дигідрокодеїн такодеїн застосовувалися до введення метадонових програм в Австрії та Німеччині. Недоліком цих препаратів є короткий період дії та більший ефект ейфоризації, ніж у метадону. Нині вони мають дуже обмежене застосування у зазначених вище країнах. Контрольовані випробування їх ефективності під час проведення замісної терапії проведено були.

Основні результати замісної терапії. Її недоліки та ризики.

До позитивних результатів замісної терапії суспільству слід віднести

значне зменшення кримінальної активності хворого, т.к. немає потреби добувати гроші на наркотики [49];
зниження ризику поширення гемоконтактних інфекцій на загальну популяцію – гепатити В та С, ВІЛ-інфекції, т.к. пацієнт скорочує частоту ін'єкцій або повністю відмовляється від них [49];
зменшення проміскуїтету та проституції серед наркозалежних жінок.

Позитивні результати для пацієнта визначаються такими складовими:

Предикторами невдач замісної терапії є початок зловживання опіатами у підлітковому віці, полінаркоманія, високий рівень кримінальної активності [11].

Слід зазначити, що зменшення супутнього вживання вуличних наркотиків відбувається не відразу, а через кілька тижнів або навіть місяців, оскільки зміни поведінкових патернів потрібен деякий час. Багато хворих продовжують прийом психоактивних речовин, які не належать до опіоїдів – канабісу, бензодіазепінів, алкоголю, кокаїну, амфетамінів. Причинами такої поведінки можуть бути недостатня добова доза метадону, наявність супутніх психічних розладів, відсутність психотерапевтичної допомоги та належного контролю за станом хворого. Необхіднорегулярно та несподівано для хворого проводити токсикологічний аналіз сечі на предмет вживання «вуличних» наркотиків та несанкціонованого лікарем вживання психотропних препаратів (переважно бензодіазепінів). Якщо хворий повторно порушує правила проходження лікування, його можуть виключити з програми.

Порівняння різних препаратів між собою.

Рівень утримання у програмі та супутнє вживання психоактивних речовин.

Найбільше наукових праць, що стосуються замісної терапії, було проведено США. Найбільшими дослідницькими проектами були The Drug Abuse Reporting Programme Studies (DARP, катамнез відстежений протягом 12 років у 44.000 пацієнтів); The Treatment Outcome Perspective Study (TOPS), The Methadone Research Project. Велике дослідження National Treatment Outcome Research Study (NTORS) було проведено у Великобританії. Воно відстежило перебіг захворювання у 1075 пацієнтів стаціонарних та амбулаторних наркологічних установ протягом 5 років. У цих дослідженнях тривалий час відстежувалися когорти наркозалежних, які отримували замісну терапію.

Найбільш важливими результатами досліджень були:

зменшувалося вживання «вуличних» опіатів, ризиковану ін'єкційну поведінку та рівень злочинності;
Різні з організації програми замісної терапії показали різну ефективність. Визначальними її факторами були добова доза метадону, контроль за вживанням пацієнтами «вуличних» наркотиків, доступність різних наркотиків на чорному ринку.

Рандомізовані контрольовані дослідження, що порівнюють між собою метадон, бупренорфін та LAAM