Нейтропенії спадкові
Нейтропенії спадкові - це група рідкісних спадкових захворювань з майже повною відсутністю в крові нейтрофілів, що виявляються постійно (постійні нейтропенії) або через рівні проміжки часу (періодичні нейтропенії). Спадкові та вроджені нейтропенії є надзвичайно гетерогенною (різнорідною) за механізмом розвитку та клінічною картиною групою захворювань. Через відносну рідкість багато сторін механізму розвитку, клініки, діагностики та терапії цих захворювань вивчені погано. До цього часу не з'ясовані взаємини деяких спадкових нейтропенії, що описуються під різними назвами.
ЕТІОЛОГІЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛІНІКАСпадкові нейтропенії Хвороба Костманна. Механізм розвитку цієї форми нейтропенії досі остаточно не з'ясований. Ймовірно, основним механізмом нейтропенії є зменшення продукції нейтрофілів у кістковому мозку внаслідок дефекту дозрівання клітин-попередників. Спадкова нейтропенія аутосомно-домінантного типу характеризується зменшенням продукції нейтрофілів у кістковому мозку у поєднанні з перерозподілом нейтрофілів усередині судинного русла. Причиною сімейної доброякісної нейтропенії, очевидно, є порушення дозрівання гранулоцитарних попередників. Збільшення клітин-попередників та порушення дозрівання гранулоцитів зближує хворих із сімейною доброякісною нейтропенією та хворих із синдромом Костманна. Вроджена нейтропенш характеризується стійкою гранулоцитопенією при нормальних клітинних взаєминах у мієлограмі та зустрічається у єменських євреїв. Розвиток гранулоцитопенії може бути пов'язане з порушенням надходження нейтрофілів у кров. Оскільки захворювання протікаєдоброякісно і не супроводжується зниженням стійкості до інфекції, хворі не потребують спеціальної терапії. Порушення виходу гранулоцитів з кісткового мозку в кров при синдромі "ледачих лейкоцитів" є провідним механізмом розвитку нейтропенії. Синдром відноситься до групи вроджених доброякісно протікають нейтропенії, проявляється зменшенням кількості зрілих нейтрофілів у крові, що поєднується зі збільшенням їх кількості в кістковому мозку.
Висловлюється припущення, що при синдромі "ледачих лейкоцитів" є дефект клітинної мембрани, нормальний стан якої необхідний для будь-якого типу руху. Дефект клітинної мембрани нейтрофілів кісткового мозку у хворих з синдромом "ледачих лейкоцитів" проявляється у уповільненні надходження їх до осередків запалення (тест "шкірного вікна"). Періодичний (циклічний) агранулоцитоз (циклічна нейтропенія) – одна з рідкісних та незвичайних форм нейтропенії. Яскравою особливістю захворювання є чітка циклічність перебігу. Рецидиви захворювання відзначаються зазвичай через 3 тижні і виражаються у типових для агранулоцитозу клініко-гематологічних проявах. Причини, що призводять до розвитку захворювання, неясні. Найчастіше циклічний агранулоцитоз починається ранньому дитячому віці. Однак у деяких хворих він проявляється вперше у літньому віці. Циклічний агранулоцитоз однаково часто зустрічається у чоловіків та жінок. Хоча спадковий характер захворювання не доведено, поодинокі спостереження підтверджують цю можливість. Дотепер не з'ясовано питання про те, чи є циклічна нейтропенія у дітей та осіб похилого віку однаковим за механізмом розвитку захворюванням, але подібна пропозиція є досить ймовірною. Склад крові та мієлограма суттєво не відрізняються від норми.Зміни кровотворення передують появі гранулоцитопенії. Вони полягають у поступовому зменшенні в кістковому мозку кількості зрілих нейтрофілів. Численні дослідження, виконані останніми роками, свідчать, що циклічність коливань кількості лейкоцитів у крові властива як хворим із циклічним агранулоцитозом. Помірні коливання можуть виявлятись і у здорових осіб. Чіткі циклічні коливання числа лейкоцитів іноді виявляються у хворих на хронічний мієлолейкоз після хіміотерапії. Механізм розвитку циклічної нейтропенії досі остаточно не з'ясований. У плані механізму розвитку циклічної нейтропенії у людини розглядаються три можливі механізми: "внутрішній" дефект стовбурових гемопоетичних (кровотворних) клітин, порушення гуморальної регуляції гемопоезу та порушення коротко-дистанційних регуляторів кровотворення.
Однією з клінічних особливостей захворювань є поступове пом'якшення клінічних проявів із віком. При нейтропеніях, зумовлених дефіцитом гуморальних плазмових факторів, у кістковому мозку хворих спостерігається різке зменшення кількості зрілих гранулоцитів, а дослідження клітинного складу кісткового мозку виявляє гальмування дозрівання на рівні мієлоцитів. При культивуванні кісткового мозку хворих in vitro (у склі) з плазмою нормальних донорів виявлено нормалізацію дозрівання гранулоцитів, тоді як у культурах, що містять плазму хворих, дефект дозрівання зберігався. Введення нормальної плазми хворим із цим типом нейтропенії призводить до нормалізації гематологічних показників. У всіх хворих на введення нормальної сироватки in vivo (у живому організмі) викликало збільшення кількості нейтрофілів. Таким чином, доведено існування спадковихнейтропенії, обумовлених дефіцитом в організмі гуморальних чинників, необхідні нормального зростання і дозрівання гранулоцитарних елементів. Справжня частота цієї форми нейтропенії невідома. Синдром Швахмана проявляється поєднанням нейтропенії та кістозним фіброзом підшлункової залози з порушеннями її екзокринної (зовнішньосекреторної) функції та діареєю. У багатьох дітей спостерігаються відставання у фізичному розвитку, порушення розвитку епіфізів (розширений кінець трубчастої кістки). Значно рідше відзначається розумовий недорозвинення. Нерідко захворювання має сімейний характер.
Нейтропенія зазвичай виявляється у ранньому дитинстві. При значному зменшенні кількості нейтрофілів різко знижується стійкість до інфекції. Причини розвитку нейтропенії не з'ясовані. Поодинокі повідомлення про важливу роль імунологічних порушень не отримали підтвердження. Очевидно, її розвиток пов'язані з порушеннями продукції нейтрофілів, конкретні механізми яких з'ясовано. Розвиток нейтропенії не може бути пояснено порушеннями всмоктування речовин, необхідних для нормального функціонування гранулоцитопоезу через хронічний дефіцит панкреатичних ферментів, оскільки для осіб з віддаленою підшлунковою залозою не характерна нейтропенія. Сімейний характер захворювання, поєднання у ряду хворих на нейтропенію з анемією та тромбоцитопенією дозволяють вважати, що в основі нейтропенії лежать порушення родоначальних клітин. Проте характер і причина цих порушень потребують уточнення. Типовою для хворих із синдромом Чедіака-Хігаші є схильність до розвитку тяжких гнійних ускладнень, обумовлена пригніченням фагоцитарної функції нейтрофілів. У більшості хворих із цим синдромом відзначається наявність значної гранулоцитопенії. Механізм розвитку лейкопенії при цьомусиндром не з'ясований. Для синдрому Цінсера-Коула-Енгмена (вроджений дискератоз) характерна дискератотична дистрофія шкіри та слизових оболонок. Крім того, для цієї патології характерні дистрофія нігтів, гіпотрихоз (недостатній розвиток) вій, сльозотеча та закупорка слізних проток, ураження ендокринних залоз.
Нейтропенії при первинних імунодефіцитних станах Імунні реакції організму здійснюються при взаємодії різних клітинних популяцій. Крім того, в імунних реакціях велику роль грають гранулоцити. Імунодефіцитні стани можна поділити на первинні та вторинні. Первинні імунодефіцитні стани обумовлені генетичним дефектом імунокомпетентних клітин. Вторинні імунодефіцитні стани спостерігаються при багатьох інфекційних, ракових, гематологічних та інших захворюваннях. Практично за будь-якого з імунодефіцитних станів може спостерігатися нейтропенія. Щодо механізму розвитку нейтропенії при імунодефіцитних станах може бути висловлено декілька припущень. Якщо виходити з правильності унітарної теорії кровотворення, то в основі поєднання імунодефіцитних станів та нейтропенії може лежати патологія стовбурової клітини. Крім того, зниження продукції нейтрофілів при імунодефіцитних станах може бути обумовлене пригніченням або випаданням здатності лімфоцитів стимулювати гранулоцитопоез. Лімфоцити хворих на імунодефіцитний стан пригнічують утворення еритроцитів. Нейтропенії можуть опосередковуватись через вплив лімфоцитів на міграцію гранулоцитарних клітин-попередників.
Основні групи первинних імунодефіцитних станів представлені такими патологічними процесами. Типовим представником імунодефіцитних станів є агаммаглобулінемія Брутона,обумовлена спадковістю. Для хворих характерні зниження кількості імуноглобулінів (антитіл) всіх класів та стійка нейтропенія в периферичній крові, що поєднується з морфологічною картиною "гальмування дозрівання" в кістковому мозку. Описана сімейна нейтропенія, що поєднується з гіпогаммаглобулінемією. Особливістю цієї нейтропенії є те, що вона протікає при великій кількості дозріваючих та зрілих нейтрофілів у кістковому мозку, що наближає її до синдрому "ледачих лейкоцитів". До імунодефіцитних станів також відносяться синдром III та IV фарингеальних кишень (синдром Ді Джорджа) та синдром II та III фарингеальних кишень. Ці синдроми характеризуються тяжкими порушеннями клітинного імунітету та нормальним функціонуванням гуморального імунітету. Для хворих із цими синдромами характерна патологія ендокринних залоз та аорти. У багатьох хворих є нейтропенія, механізм розвитку якої зовсім не вивчений. Хворі, зазвичай, гинуть від вірусних пневмоній.
Нейтропенія новонароджених імунного генезу проявляється значною гранулоцитопенією, що виявляється вже при народженні дитини, та підвищеною чутливістю до інфекційних ускладнень. В основі захворювання лежить наявність антитіл в організмі дитини, спрямованих проти нейтрофілів. Вважають, що їх вироблення пов'язане з антигенною несумісністю гранулоцитів матері та плода. Патогенез захворювання близький до механізму розвитку гемолітичної анемії новонароджених та пов'язаний із виробленням антинейтрофільних антитіл організмом матері. Ці антитіла проходять крізь плацентарний бар'єр. Мені ймовірним є припущення про проникнення через плаценту імуноцитів матері з подальшим виробленням ними антитіл вже в організмі плода, хоча можливість переміщення материнських клітин у плід черезплаценту наразі доведено. Хоча гранулоцитопенія виявляється у дітей при народженні, захворювання може бути віднесено до групи вроджених. Більшість новонароджених склад крові відновлюється через 5-7 тижнів після народження. Найближчий та віддалений прогноз сприятливий. Клінічна картина захворювання характеризується схильністю до інфекцій (як правило, стафілококових), важкою альвеолярною піореєю з дитинства (оголення шийки зубів, їх розхитування та випадання). При періодичній формі хвороби лихоманка та інфекції суворо періодичні та відповідають дням нейтропенії. У крові майже повністю відсутні нейтрофіли, підвищено кількість еозинофілів та моноцитів. При періодичній формі ці зміни тривають кілька днів, виникаючи через певні відрізки часу.
ЛІКУВАННЯ Антибіотики за наявності інфекційних ускладнень, безперервна терапія альвеолярної піореї. Симптоматична терапія. Глюкокортикоїди призначають при спадковій нейтропенії Костманна, спадковій нейтропенії аутосомно-домінантного типу, циклічній нейтропенії, синдромі Чедіака-Хігаші. Видається доцільним призначення препаратів, що покращують дозрівання нейтрофілів (андрогени, літій). При нейтропенії, обумовленої дефіцитом гуморальних плазмових факторів, патогенетична терапія полягає у введенні нормальної плазми. При синдромі Швахмана у період різкої гранулоцитопенії показано переливання лейкоцитарної суспензії. В останні роки використовують хірургічні методи лікування: спленектомія та пересадка кісткового мозку. Ліквідація інфекцій дозволяє зберегти життя хворих дітей.