Неврологія та невропатологія-Стратегія та тактика лікування хвороби Паркінсона - медична
Н.В.Федорова, В.Н.Шток
афедра неврології (зав. – В.Н.Шток) РМАПО, Центр екстрапірамідних захворювань МОЗ РФ, Москва
Малюнок. Лікування БП
Таблиця 1. Антиацетилхолінергічні засоби (холінолітики)
Міжнародна непатентована назва
Вміст активної речовини в одній таблетці мг
Середня добова доза, мг
ФармакотерапіяНейропротекторна терапіяє перспективною зменшення темпу прогресування БП. До засобів з передбачуваною нейропротекторною дією при БП відносяться: - засоби з антиоксидантним ефектом (інгібітори МАО типу В, токоферол, тіоктова кислота, десфероксамін); - агоністи дофамінових (ТАК) рецепторів; - інгібітори транспорту дофаміну; - антагоністи збудливих амінокислот (амантадин, будипін, ремацемід, рилузол); - трофічні фактори (гліальний нейротрофічний фактор, мозковий фактор росту, фібробластний фактор росту); - протизапальні засоби (інгібітори синтетази оксиду азоту, імунофіліну, талідомід). В даний час у клінічній практиці найбільше застосування знайшла терапія інгібіторами МАО типу В, агоністами ДА-рецепторів та амантадином як засоби з передбачуваним нейропротекторним ефектом.Симптоматична терапіяБП спрямована на нормалізацію дисбалансу нейротрансмітерів. Для цього застосовують антихолінергічні препарати; блокатори збуджуючого впливу глутамату на NMDA-рецептори – амантадини; попередники дофаміну - леводопамісні препарати; засоби, що знижують катаболізм дофаміну, що вже утворився, в збережених дофамінергічних нейронах (інгібітори МАО типу В, інгібітори катехол-О-метилтрансферази - КОМТ); агоністи ДА-рецепторів, що безпосередньо стимулюють постсинаптичні рецептори.Таблиця 2. Препарати амантадину
Міжнародна непатентована назва
Вміст активної речовини в одній таблетці мг
Середня добова доза, мг
Таблиця 3. Дофа-вмісні препарати
Препарати, що містять леводопу у комбінації з інгібітором периферичної ДОФА-декарбоксилази (ДДК)
Вміст леводопи, мг
Вміст інгібітору, мг
Відношення леводопа: інгібітор ДДК
Максимальна добова доза, мг
Препарати пролонгованої дії, що містять леводопу та інгібітор ДДК
Розчинна лікарська форма леводопи з інгібітором ДДК
Madopar 125 біла таблетка, що диспергується.
Призначається в індивідуальній дозі для корекції моторних флюктуацій
Таблиця 4. Агоністи дофамінових рецепторів
Міжнародна непатентована назва
Вміст активної речовини в 1 таблетці/капсулі, мг
Добова доза, мг
Таблиця 5. Інгібітори КОМТ
Міжнародна непатентована назва
Вміст активної речовини в одній таблетці мг
Разова доза, мг
Добова доза, мг
Таблиця 6. Інгібітори МАО типу В (селегілін)
Міжнародна непатентована назва
Вміст активної речовини в одній таблетці мг
Середня добова доза, мг
Максимальна добова доза, мг
В принципі, препарати будь-якої з перерахованих груп можуть бути призначені як засоби першого ряду для лікування початкової стадії БП, проте на вибір початкової терапії впливає ряд факторів: вік, ступінь рухових розладів, клінічна форма захворювання, індивідуальна ефективність препарату, наявністьпобічних ефектів терапії, супутні захворювання, когнітивні порушення, а також фармакоекономічні та суб'єктивні ятрогенні аспекти. Принцип етапного лікування БП передбачає застосування на початку захворювання на монотерапію, а у разі зниження її ефективності при прогресуванні хвороби – комбінованої терапії. Якщо на ранній стадії БП відсутні функціональні порушення та якість життя суттєво не порушується, можна обмежитися призначенням препаратів з передбачуваною нейропротекторною дією (селегілін), ЛФК та психотерапією. За наявності функціональних порушень та погіршення якості життя на ранній стадії залежно від віку та наявності когнітивних порушень призначають монотерапію будь-яким протипаркінсонічним препаратом (див. малюнок). Якщо вік хворого менше 50 років і у нього відсутні когнітивні розлади, як початкова терапія можна вибрати або агоніст ТАК-рецепторів, або амантадин, або холінолітик, або їх комбінацію. Якщо вік хворого більше 50-60 років, терапію слід починати з агоністів ТАК-рецепторів або амантадину. У віці старше 70 років, коли очікувана тривалість життя хворого невелика, а також є когнітивні порушення, терапію можна відразу починати з ДОФА-вмісних препаратів у мінімальній ефективній дозі, яку підбирають поступово.
Антихолінергічні препаратиХолінолітики знижують підвищену активність ацетилхолінергічних структур базальних гангліїв. До цієї групи належать тригексифенідил, біпериден, трипериден, бензтропін (табл. 1 на с. 239). Холінолітики призначають по 1 таблетці 2-3 рази на день. Протипоказаннями для призначення холінолітиків є психотичні, когнітивні розлади, глаукома, аденома передміхурової залози, літня тастаречий вік. Побічні ефекти виявляються сухістю слизових оболонок, запорами, порушенням зору, галюцинаціями, збудженням.
Препарати амантадинуАмантадини збільшують синтез дофаміну в пресинаптичних терміналях, прискорюють вивільнення дофаміну в синаптичну щілину, гальмують зворотне захоплення дофаміну в пресинаптичну терміналь, володіють холінолітичною дією, блокують NMDA . Амантадина сульфат (табл. 2 на с. 240) випускається у таблетованій формі та у флаконах для внутрішньовенних інфузій, що робить його корисним при лікуванні декомпенсацій БП у вигляді акінетичних кризів з розладами ковтання, а іноді й свідомості. Побічні ефекти при застосуванні амантадинів рідкісні і виявляються сухістю в роті, "мармуровістю" шкіри, набряками гомілок, зоровими ілюзіями та епізодами збудження.
Дофа-вмісні препаратидофа-вмісні препарати (ДСП) є найбільш ефективними протипаркінсонічними засобами. Терміни призначення леводопатерапії залежать від темпу прогресування захворювання, роду професійної діяльності хворого та його настроєності продовжувати роботу, сімейно-побутового статусу. Загалом призначати препарати, що містять ДОФА, необхідно тоді, коли є виражені рухові порушення, що не купуються іншими протипаркінсонічними засобами. В даний час застосовуються засоби, що містять леводопу з інгібітором периферичної ДОФА-декарбоксилази, при цьому серед них є препарати пролонгованої та швидкої дії (мадопар ГСС і мадопар швидкорозчинний) (табл. 3 на с. 240). При адекватному призначенні ДСП стабільна ефективність лікування підтримується протягом 7 років і більше, покращується якість та тривалість життя. Проте при тривалому перебігу захворювання виникають зміни типової клінічної картини БП, з'являються рухові флюктуації (застигання, феномен зношування одноразової та добової дози, феномен "включення-вимкнення") та лікарські дискінезії. Патогенетичними факторами цих феноменів є прогресуюча дегенерація нігростріарних нейронів, денервація стріатуму, зміна функції ДА-рецепторів, порушення здатності нейронів до захоплення леводопи, синтезу дофаміну з леводопи, порушення зберігання дофаміну та вивільнення його в синаптичну щілину. З метою корекції моторних флюктуацій та лікарських дискінезій застосовують засоби, що підтримують рівень дофаміну в збережених дофамінергічних нейронах – інгібітори МАО типу В, інгібітори КОМТ, а також агоністи ДА-рецепторів. Крім того, у програмі корекції моторних флюктуацій використовують такі прийоми: 1) корекція одноразової та добової дози; 2) корекція кратності прийому лікарських засобів протягом доби; 3) корекція комбінації препаратів; 4) призначення пролонгованих і швидкорозчинних форм ДОФА-засобів, що містять. Побічні ефекти ДСП проявляються частіше неврологічними (дискінезії, збудження, галюцинації, дисомнія, депресія), рідше – гастроентерологічними, серцево-судинними порушеннями.
Агоністи ТАК-рецепторівДія агоністів ТАК-рецепторів відбувається в "обхід" дегенеруючих нігростріарних нейронів і визначається їх впливом на постсинаптичні рецептори. Ефект агоністів ТАК-рецепторів залежить від типу ТАК-рецепторів, на які вони впливають. Підтипи ТАК-рецепторів відрізняються різною локалізацією на пре- та постсинаптичних мембранах і різною чутливістю до дофаміну та агоністів ТАК-рецепторів. Як правило, терапевтичний ефект пов'язаний зстимуляцією Д2-рецепторів Агоністи ДА-рецепторів викликають більш стабільну, тривалу та фізіологічну стимуляцію ДА-рецепторів, що знижує ризик розвитку моторних флюктуацій та дискінезій. Агоністи ДА-рецепторів поділяються на ерголінові та неерголінові, при цьому останні рідше викликають побічні ефекти (табл. 4). Агоністи ДА-рецепторів застосовують як на ранній стадії у вигляді монотерапії, так і на пізній стадії БП у комбінації з препаратами леводопи, коли розвиваються моторні флюктуації. Ряд досліджень показав, що на ранній стадії БП у частини хворих ці препарати не поступаються ефективності ДСП і дозволяють відстрочити їх призначення на кілька місяців, а іноді й років. Передбачуваний нейропротекторний ефект агоністів ТАК-рецепторів може бути пов'язаний із зменшенням синаптичного кругообігу дофаміну, прямою антиоксидантною дією через стимуляцію Д1-рецепторів та синтез білків з антиоксидантними властивостями, стимуляцією аутотрофічної активності нейронів. Добову індивідуальну дозу агоністів ТАК-рецепторів підбирають повільно, збільшуючи її протягом кількох тижнів для уникнення побічних ефектів. Побічними ефектами агоністів ТАК-рецепторів є нудота, блювання, ортостатична гіпотензія, галюцинації, лікарські дискінезії, порушення сну, посилення лібідо.
Інгібітори КОМТОдним із перспективних напрямів у терапії рухових флюктуацій та лікарських дискінезій при БП є призначення принципово нового класу лікарських засобів – інгібіторів КОМТ. Зниження рівня леводопи та дофаміну може бути результатом метилювання під впливом ферменту КОМТ. Процес метилювання відбувається у шлунково-кишковому тракті, кровоносному руслі та головному мозку. Метилювання може бути загальмовано шляхом призначенняінгібіторів КОМТ периферичної чи центральної дії. Інгібітори КОМТ збільшують біодоступність леводопи, зменшуючи рівень її неактивних метаболітів у кровоносному руслі та головному мозку. Метилювання може бути загальмоване шляхом призначення інгібіторів КОМТ периферичної або центральної дії. Інгібітори КОМТ переважно периферичної дії не проходять через гематоенцефалічний бар'єр і перешкоджають метилюванню леводопи у шлунково-кишковому тракті та кровоносному руслі. До таких інгібіторів відноситься ентакапон (табл. 5). Інгібітори КОМТ, що проходять гематоенцефалічний бар'єр, діють і на периферії, і головному мозку. До них відноситься толкапон, застосування якого в Європі через гепатотоксичність дуже обмежене. Ентакапон призначають у дозі 200 мг з кожним прийомом ДСП, оскільки період напівжиття препарату становить від 1,5 до 3 годин. Використання ентакапону як ад'ювантної терапії зменшує рухові порушення, подовжує ефект одноразово прийнятої дози ДСП, дозволяє зменшити дозу ДОФА-засобів, що містять, і вираженість лікарських дискінезій, в результаті чого покращується якість життя пацієнтів. Ентакапон вкрай рідко викликає побічні ефекти (нудота, блювання), не має гепатотоксичності.
Нейрохірургічне лікуванняОбмеження перспектив фармакотерапії при зниженні ефективності лікування, появі моторних флюктуацій та лікарських дискінезій та інших побічних ефектів є показанням до застосування нейрохірургічних методів лікування. В даний час застосовуються три типи втручань при БП: деструктивні методи (вентролатеральна таламотомія, палідотомія, субталамотомія та їх комбінація),стимуляційні методи (імплантація електродів у підкіркові структури з подальшою їх хронічною електростимуляцією) та внутрішньомозкова трансплантація дофамінергічних нейронів мезенцефалону ембріона людини. Стимуляційні та руйнівні стереотаксичні втручання мають на меті переривання патологічно функціонуючих палідоталамічних та таламокортикальних зв'язків при БП. Високочастотна електростимуляція ядер таламуса надає гальмуючий вплив на церебеллоталамічну та церебелоспінальну системи, які відіграють певну роль у генерації тремору при БП. При внутрішньомозковій трансплантації ембріональної тканини мезенцефалону передбачається, що пересаджені дофамінергічні нейрони або самі продукуватимуть необхідну кількість нейротрансмітера, або зможуть збільшити синтез дофаміну з леводопи, що приймається хворим. Даний вид нейрохірургічного втручання носить поки що клініко-експериментальний характер і ефективність його потребує подальших досліджень. У цілому нині нейрохірургічні втручання при БП зменшують ступінь рухових порушень, вираженість лікарських дискінезій, дозволяють зменшити добову дозу протипаркінсонічних засобів, вираженість побічних ефектів, тобто. покращити перспективи подальшої фармакотерапії БП. Перспективним завданням у лікуванні БП може стати розробка напрямів фармакотерапії для отримання засобів корекції окислювального стресу, а також препаратів, що впливають на деякі ланки синтезу дофаміну. Продовжується пошук препаратів, які здатні затримати прогресування хвороби.